世界首个人类肝脏数字图谱问世
来自魏茨曼研究所及其他中心的科学家创建了详细的肝脏数字图谱，推翻了长期以来的三区概念，揭示了八个不同的功能区域。这项发表在《自然》杂志上的研究为包括脂肪肝在内的肝脏疾病更精准的治疗铺平了道路。
数字肝脏图谱：为何八区的发现将重塑价值380亿美元的肝病学市场
2026年4月15日，《自然》杂志发表了一项研究，打破了肝病学中最根深蒂固的教条之一。魏茨曼研究所的Shalev Itzkovitz教授与Sheba医疗中心和梅奥诊所的同事合作，以2微米的分辨率呈现了世界首个健康人类肝脏的数字图谱。图谱揭示了八个功能区域，而非教科书上沿用数十年的三个区域。这不仅仅是学术上的新奇发现，更是一个改变制药、诊断和个性化医疗游戏规则的发现。
核心：真正发生了什么
该图谱基于八名活体捐赠者的样本——这些人捐献了部分肝脏用于移植。关键词是“健康”。此前，肝脏研究依赖于肿瘤或其它病理灶附近的组织。Itzkovitz教授明确指出：“当患有癌症时，即使不在肝脏内，也会彻底重塑器官的代谢。”换句话说，肝病学对“正常”的所有认知，都是对伪装成健康的病理改变组织的了解。
技术基础是单细胞RNA测序（同时分析数千个细胞的基因活性）和高分辨率空间定位（以2微米精度定位每个细胞的空间位置）。作为对比，人类头发的厚度约为50微米。图谱分辨率比头发精细25倍。
图谱首先显示，人类肝脏与小鼠、猪和牛的肝脏截然不同。在所有除人类以外的哺乳动物中，代谢活动集中在肝小叶外周，那里血液富含氧气。而在人类中，情况恰恰相反：小叶中心的细胞执行最耗能的任务，包括脂肪合成、葡萄糖摄取和解毒。
时间线与背景
这个故事并非始于2026年。肝脏分区模型自20世纪70-80年代就已为人所知：三个同心区域，血液从外周流向中心，中心缺氧，那里的细胞活性较低。这个模型在教科书中沿用数十年，并决定了临床前研究的设计。
2026年4月。《自然》杂志发表文章。数据显示：“数千个基因在肝细胞中表现出不同的活性，具体取决于它们的位置，表明内部组织比之前认为的要精确和复杂得多。”八个功能区域取代了三个。
重要背景：Itzkovitz的实验室在2025年6月伊朗导弹袭击魏茨曼研究所时受损。研究人员设法“保存了样本并完成了工作”。没有这种科学坚持，图谱可能无法问世。
谁赢谁输
赢家：
开发代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）疗法的制药公司是主要受益者。MASLD疗法市场估计为380亿美元，数十种分子处于不同临床试验阶段。图谱首次精确显示了脂肪积聚的位置以及为什么小叶中心区域最脆弱。这使得可以设计针对特定区域特定基因的分子，减少全身副作用。
移植学和再生医学获得了健康肝脏的参考标准。外科医生、第一作者Oran Yakubovsky博士本人是Sheba医疗中心的移植专家，他强调图谱为评估供体器官质量提供了基线。
诊断公司可以开发在临床症状出现前就能检测到区域水平病理变化的检测方法。具有区域特异性的液体活检是一个潜在价值15-20亿美元的市场。
输家：
基于小鼠模型开发分子的药物制造商。图谱显示，小鼠肝脏在活性区域分布上与人类肝脏在结构和功能上存在差异。针对小鼠外周模型优化的药物可能对人类中心导向模型效果不佳。研究人员直接指出，这一发现“挑战了仅使用动物模型研究肝脏疾病的做法，并强调了直接基于人体组织开展研究的必要性”。
无法获得单细胞RNA测序和空间定位技术的实验室在方法上处于劣势。图谱实际上为肝脏研究设定了新标准，没有空间分辨率的论文将越来越难以通过《自然》和《科学》的同行评审。
媒体未提及的内容
洞察一：“病态正常”的问题。
大多数媒体报道了结果，但没有揭示方法上的炸弹。如果所有先前的研究都使用病理灶附近的“健康”组织——而Itzkovitz声称癌症“彻底重塑肝脏代谢”——那么整个肝病学知识体系都建立在病理改变的样本之上。大约70-80%已发表的关于“正常”肝脏生理学的数据可能需要修正。这并非夸大其词——这是方法论转变的直接后果。
洞察二：库普弗细胞迁移了。
图谱发现了一个人类独有的现象：肝脏巨噬细胞——库普弗细胞——在人类中集中在小叶中心，而不是像所有其他哺乳动物那样在外周。研究人员假设，这是对中心区域细胞磨损增加的适应，因为中心区域在人类中代谢最活跃。细胞“迁移”以应对处理衰老肝细胞的增加负荷。这是一个进化上的妥协，在实验动物中没有类似物。
洞察三：一种崩溃的防御机制。
研究表明，健康的肝细胞在积累脂肪时，会激活保护性反应——关闭脂肪合成和摄取基因，激活脂肪分解基因。但同时，脂肪抑制了本该分解这些脂肪的线粒体成分的产生。这形成了一个恶性循环：肝脏试图自我保护，但脂肪破坏了保护工具本身。这一机制解释了为什么有些人会发展成脂肪性肝炎而其他人不会，并且正是这一机制可以作为治疗靶点。
洞察四：饮食与进化。
Itzkovitz教授直言不讳：“肝脏高效的劳动分工并非为富含脂肪和碳水化合物的现代饮食而设计。”在匮乏条件下高效储存葡萄糖的中心区域，在葡萄糖充足时变成了陷阱。这是一种进化错配——由数千年不稳定营养塑造的代谢程序与食物丰富的现实之间的不匹配。图谱提供了这种错配的分子图谱。
预测：未来30天和90天
30天（至2026年6月中旬）：
卡罗林斯卡研究所、博德研究所和桑格中心等实验室将开始使用图谱作为自身研究的参考。《自然》文章的引用次数将超过100次。从事空间转录组学研究的团队将首先做出反应——图谱成为验证其方法的金标准。
制药公司（诺和诺德、礼来、葛兰素史克、Madrigal Pharmaceuticals——均投资于MASLD/NAFLD疗法）将开始审查临床前项目。候选药物将不仅在“肝细胞”上测试，而是在特定区域的肝细胞上测试。
90天（至2026年8月中旬）：
首批研究小组将发布基于图谱的MASLD区域特异性生物标志物数据。预计将有3-5篇预印本将区域基因表达与从脂肪变性到脂肪性肝炎的进展联系起来。
生物技术初创公司将开始向投资者推销“区域疗法”——专门递送到肝小叶中心区域的药物。到年底，这一领域的投资可能达到5000万至1亿美元。
图谱方法将扩展到其他器官。Itzkovitz教授直接表示：“基于活体捐赠者样本构建单细胞分辨率遗传图谱的方法可以应用于其他尚未在人类中精确绘图的器官。”肾脏和胰腺是首选候选。
2-3年结构性预测：
图谱将改变肝病学临床试验的设计。不再以“减少肝脏脂肪”作为通用终点，而是出现区域特异性生物标志物。FDA和EMA将不得不调整监管要求：一种在中心区域起作用的药物必须通过中心区域标志物进行评估。
肝病学研究中的动物模型市场将萎缩。投资者将意识到，不复制人类区域结构的模型会产生假阴性或假阳性结果。过去十年，由于小鼠模型导致的肝病学转化失败成本估计为20-30亿美元。图谱提供了减少这些损失的工具。
最重要的是，图谱开创了先例。如果一个器官需要修正50年的教条，那么在肾脏、胰腺、大脑中还有多少教条等待修正？魏茨曼研究所刚刚打开了潘多拉魔盒，名为“通过单细胞空间生物学视角修正解剖学”。未来十年将揭示这一修正的深度。
— Editorial Team
