《自然》：在“垃圾”DNA中发现超过1700种对癌症生存至关重要的新微型蛋白
由全球领先机构（包括普林塞斯·马克西玛中心、密歇根大学）组成的联合体进行的一项研究揭示，四分之一的非编码DNA区域会产生“微型蛋白”。沉默其中六种微型蛋白的遗传指令导致85%的癌细胞死亡，为免疫疗法和癌症疫苗开辟了全新一代靶点。
暗蛋白质组：为何1700多种新微型蛋白将改写肿瘤学及其他领域的规则
核心要点：实际发生了什么
2026年5月9日，TransCODE联合体在《自然》杂志上发表了一篇论文。该联合体是一个国际团队，由来自30多个机构的60多名研究人员组成，包括普林塞斯·马克西玛中心（荷兰）、密歇根大学、欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）和麻省理工学院。他们对所谓的“垃圾”DNA中的7264个非经典开放阅读框（ncORF）进行了测序，发现其中大约四分之一（超过1700个）实际上产生了蛋白质分子。
这并非一个抽象发现。科学家们通过CRISPR筛选测试了其中六种微型蛋白的功能。结果：禁用其中一种（OLMALINC）导致485个测试癌细胞系中85%的细胞失去生存能力。大多数发现的肽素（peptidein）展示在细胞表面，使其成为免疫疗法的现成靶点。
该联合体为这些分子引入了一个新术语“肽素”（peptidein）——介于短肽和完整蛋白质之间的中间类别。所有数据已公开在GENCODE、UniProt和PeptideAtlas数据库中。
时间线与背景
“暗蛋白质组”的故事并非始于昨日。2024年，巴塞罗那M. Mar Albà团队在《科学进展》上发表了一项研究，显示肝细胞癌中的非经典ORF产生的微型蛋白在超过40%的患者中成为肿瘤特异性抗原。大约在同一时间，研究发现lncRNA衍生肽在CD8+ T细胞反应水平上表现出肿瘤选择性和免疫原性。
与此同时，2025年，纽约大学的一个团队发布了ImmunoVerse图谱——28446种肿瘤特异性HLA呈递抗原，其中5928种此前未被注释，源自“暗”基因组区域。2026年3月，《RNA研究前沿》发表了一篇综述，将uORF编码肽描述为个性化疫苗的一类新新抗原。
当前在《自然》上的发表是这一趋势的顶峰。TransCODE不仅发现了更多微型蛋白。该联合体系统地绘制了整个ncORF库，进行了功能筛选，并为整个科学界创建了一个参考数据库。这是从“盲点”到系统知识的转变。
关键基因位点是OLMALINC，此前被认为是一种非编码RNA。现在已知它编码一种对细胞分裂和DNA损伤反应至关重要的肽素。有趣的是，它在正常细胞中的作用仍不清楚——这为选择性靶向肿瘤而不产生全身毒性打开了窗口。
同时，普林塞斯·马克西玛中心的研究人员此前已鉴定出另一种肽素在髓母细胞瘤（一种侵袭性儿童脑肿瘤）中发挥关键作用。这意味着这些发现不仅适用于成人肿瘤学，也适用于儿科病例。
谁赢谁输
赢家：
- 从事新抗原疫苗的生物技术公司。 这涉及数十家初创公司。该领域的领导者包括BioNTech（市值约280亿美元）和Moderna（约350亿美元）。两家公司都投资了个性化新抗原疫苗平台。肽素将靶点库扩大了数倍——尤其是对于突变负荷低的肿瘤，经典新抗原根本不足以用于疫苗开发。
- 免疫肽组学平台。 像OHMX.bio这样进行多组学分析以发现“暗抗原”的公司，其业务方法得到了科学验证。它们的市场定位——整合基因组学、转录组学、核糖体分析和免疫肽组学——正成为主流。
- 拥有用于功能筛选的CRISPR平台的所有者。 Editas Medicine、Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics——都需要新靶点。1700个新候选靶点，其中六个已显示出功能重要性，为未来五年提供了路线图。基于CRISPR的筛选服务市场预计到2028年约为27亿美元。
输家：
- 经典蛋白质组数据库。 UniProt、PeptideAtlas和GENCODE现在必须将肽素作为单独记录类别纳入。这需要修订注释算法和质谱搜索流程。仅针对经典ORF调整的传统流程多年来一直遗漏这些分子。现在，任何使用没有“暗”扩展的标准数据库的人都在处理本质上不完整的数据。
- 押注“经典”新抗原方法的投资者。 突变新抗原（错义突变）在过去五年中一直是主流。但巴塞罗那团队2024年的工作显示，肝细胞癌中的突变抗原99.4%是私有的——每个患者独特。来自lncRNA的肽素表现出28.4%的患者共享抗原。这意味着“暗”抗原更适合现成疫苗，而突变抗原仅适用于个性化疫苗。
- 管线狭窄的制药公司。 那些仅投资于经典蛋白质靶点的公司面临产品组合过时的风险。肽素代表了数千个新靶点，每个都需要单独的临床前项目。没有研发灵活性的公司将输给那些快速适应的公司。
媒体未提及的
第一个非显而易见的见解涉及术语“肽素”。大多数媒体将其呈现为一种新奇事物——“科学家发明了一个新词”。实际上，这是一个战略举措。创建一个正式的分类类别迫使监管机构——FDA和EMA——承认这类分子的存在。而监管认可为加速审批程序（突破性疗法认定、孤儿药资格）打开了大门。TransCODE联合体不仅发表科学成果，还在为未来应用奠定法律和监管基础。值得注意的是，作者中包括来自EMBL-EBI的生物信息学专家——该组织的数据库是欧洲监管机构的参考标准。
第二个未言明的点：CRISPR筛选显示禁用OLMALINC杀死85%的癌细胞。但新闻稿中没有人提到正常细胞中发生了什么。“其在正常健康细胞中的作用仍不清楚”是一种委婉说法。这意味着联合体要么没有测试正常组织，要么得到了模糊的结果，他们希望在进一步研究之前不予披露。如果OLMALINC被证明对骨髓干细胞是必需的，靶向它可能有风险——血液毒性可能超过益处。
第三点：数据公开可用。这是一种高尚的姿态，但也是一种“抢占先机”的方式。联合体实际上已经发布了1700个新靶点的坐标。首先对其开始专利搜索的人将获得优势。预计未来几周将出现一波来自生物技术公司的专利申请。
第四个见解涉及普林塞斯·马克西玛中心先前在髓母细胞瘤上的工作。儿科肿瘤学是一个小的市场利基，但声誉巨大。这是获得孤儿药认定和加速审批的最简单途径。很可能，肽素的首次临床应用将在儿科——不是因为那里的需求更大，而是因为监管路径更快。
预测：未来30天和90天
30天（至2026年6月9日）：
- EMBL-EBI将完成将肽素作为单独类别整合到GENCODE和UniProt中。这是一个纯技术步骤，但将解锁标准生物信息学流程对肽素的自动检测。目前，它们只能通过专门方法发现。
- 至少三个主要癌症中心（MD安德森、纪念斯隆凯特琳、古斯塔夫·鲁西）将宣布在其肿瘤样本库中筛选肽素的计划。每个中心都有超过5万个样本的生物库。这将产生数据雪崩。
- 将提交针对六个功能验证肽素之一的治疗性抗体的首个专利申请——最有可能通过麻省理工学院或密歇根大学，其研究人员参与了联合体。
90天（至2026年8月7日）：
- BioNTech或Moderna将宣布将肽素纳入其下一代新抗原疫苗的设计中。对于BioNTech，这是继FixVac（基于共享肿瘤抗原的疫苗）成功之后的逻辑步骤。肽素将其靶点库扩大一个数量级。预计在季度报告中宣布。
- “暗蛋白质组”领域的初创公司将开始整合。OHMX.bio、Tesorai以及几家欧洲生物技术公司可能成为主要参与者（Illumina、Thermo Fisher、Bio-Rad）的收购目标。预计交易价值在1.2亿至4亿美元之间。
- FDA将收到首个针对肽素的治疗药物的研究性新药（IND）申请。鉴于孤儿药方向，首个靶点很可能是髓母细胞瘤或其他高度未满足需求的儿科肿瘤。
- 六个验证肽素之一将在正常组织中进行毒性验证。即使只有一个显示出与重要器官无交叉反应，也将为整个领域催化2亿至3亿美元的风险投资。
根本要点：我们见证的不仅仅是“新蛋白质的发现”。我们正目睹肿瘤学的一次结构性转变——从“一个靶点，一种药物”模式转向“隐藏靶点图谱”模式。暗蛋白质组是一个储备库，使潜在治疗干预点的数量翻倍或三倍。90天内，这将不再是一个学术轰动，而开始成为工业现实。
— Editorial Team
