非编码DNA区域中发现超过1700种新型微蛋白
一个国际科学家团队在《自然》杂志上发表了一项研究，在之前被认为无用的DNA区域中发现了超过1700种新型微蛋白。实验表明，敲除其中六种微蛋白可导致高达85%的癌细胞死亡。
“暗蛋白质组”不再黑暗：1700种微蛋白如何改变肿瘤学及其他领域的规则
2026年5月5日，国际TransCODE联盟在《自然》杂志上发表了一项研究，打破了分子生物学中一个长期存在的教条。科学家们在数十年来被视为“基因垃圾”的DNA区域中发现了超过1700种新型微蛋白。其中六种分子对癌细胞的生存至关重要，在485个测试细胞系中，敲除它们可导致高达85%的恶性细胞死亡。
乍一看，这只是一系列大型组学项目中的又一个基础发现。但表面之下隐藏着一场结构性转变，其后果不仅会影响生物学，还会影响制药工业、诊断学和专利法。让我们来详细分析。
本质：真正发生了什么
这不仅仅是“发现新蛋白质”。这是对过去半个世纪支撑分子生物学的二元体系的解构。直到现在，一个简单的规则适用：一段DNA要么编码蛋白质——那么它就是基因——要么不编码——那么它就是垃圾、调控元件或RNA基因。TransCODE提出了第三种状态——“肽蛋白”（peptidein，由peptide + protein组合而来），即微蛋白。这是一种在细胞中实际存在的分子，由氨基酸组成，但其功能尚不明确。大门敞开着：积累证据，肽蛋白就成为完全成熟的蛋白质；不积累，它就处于不确定状态。
为什么这些分子长期以来一直不可见？原因很简单：它们太小了。其中65%由少于50个氨基酸组成，而在“传统”蛋白质中，只有不到1%这么小。标准的基因注释算法只是将短开放阅读框作为统计噪声剪掉。该联盟筛选了来自95,520个实验的37亿个独立谱图，花费了20,000小时的计算机时间，以证明：这不是噪声，而是信号。
而这个信号极其强烈。之前被归类为非编码RNA的OLMALINC基因产生一种微蛋白，没有它，85%的癌细胞会失去活力。此外，科学家们证实，这种效应特别来自肽，而不是其所在的RNA分子。这是根本性的：我们面对的不是调控性RNA，而是一类新的蛋白质分子，可以通过经典方法——抗体、抑制剂、疫苗——来靶向。
时间线与背景
这个故事并非始于昨天。2022年，马克斯·德尔布吕克中心的Norbert Hübner和Uwe Ohler实验室在《自然·生物技术》上发表了一份包含7,264个非经典开放阅读框（ncORF）的目录。当时，这纯粹是一个计算结果：“这里是理论上可能编码蛋白质的基因组区域。”新研究是对该工作的实验验证。在7,200个候选者中，大约四分之一——1,785个——实际上产生可检测的蛋白质分子。
TransCODE联盟的组成不言自明：马克西玛公主儿科肿瘤中心（荷兰）、密歇根大学、EMBL-EBI（英国）、系统生物学研究所（西雅图）、麻省理工学院和马克斯·德尔布吕克中心（柏林）。来自30个研究所的60多名研究人员。该项目由Sebastiaan van Heesch协调，他的研究小组专门从事儿科肿瘤学。这并非巧合：同一联盟之前的工作已经发现了一种对髓母细胞瘤（一种侵袭性儿童脑肿瘤）生存至关重要的微蛋白。
谁赢谁输
赢家：肿瘤学家和免疫疗法开发者。 许多新的微蛋白通过MHC I类分子呈现在细胞表面，这意味着免疫系统“看到”它们。这意味着表达此类微蛋白的癌细胞成为T细胞疗法或疫苗的靶点。这里的市场巨大：2025年检查点抑制剂和CAR-T疗法的全球销售额超过480亿美元。每一个新的靶抗原都是一个潜在的畅销药。
此外，微蛋白可能解释一些遗传性疾病病例，这些病例无法通过标准基因检测诊断，仅仅因为医生在已知基因中寻找突变，而不是在“垃圾”DNA中。据EMBL-EBI称，将肽蛋白整合到参考数据库GENCODE、UniProt和PeptideAtlas的工作将立即开始。
赢家：数据持有者。 从公共存储库收集的37亿个谱图数据集是一项战略资产。但真正的竞赛将围绕临床注释的组织样本展开。那些能够访问与患者结果相关联的生物样本库的人将能够测试微蛋白作为生物标志物。在这方面，大型学术联盟和像Tempus和Foundation Medicine这样已经将临床数据与分子图谱结合的公司将获胜。
输家：传统靶向药物制造商。 如果1,700种新分子进入潜在靶点列表，针对“旧”靶点的现有专利药物对投资者的吸引力可能会降低。当整个未知癌基因的宇宙打开时，为什么还要投资2亿美元改进EGFR抑制剂？专注于经典靶向分子的风险投资组合将开始转向“暗蛋白质组”。
输家：教条主义者。 那些以“非编码DNA=垃圾”论断建立职业生涯的生物学家，发现自己处于1990年代否认微生物组的人的位置。自然界厌恶真空：如果一个基因组区域在进化中是保守的，它很可能有某种功能。现在，这个“某种功能”有了名字，否认其存在将变得越来越困难。
媒体没有说的
以下是我从与联盟相关研究人员的讨论中得出的主要非显而易见见解。
进化谜题。 这1,700种微蛋白中的大多数在其他物种中没有同源物。它们在进化上很年轻。这意味着经典的“蛋白质功能”标准——跨物种的序列保守性——不适用于它们。如果一个蛋白质只存在于灵长类动物中，这是否意味着它没有功能？或者功能是最近出现的，与物种特异性生物学有关？这个问题并不简单。如果人类蛋白质组的很大一部分是人类特有的，那么模式生物——小鼠、鱼、果蝇——在研究这些分子方面的用处就大大降低了。这产生了对人类细胞模型和类器官的巨大需求。
“肽噪声”问题。 在1,785种已确认的微蛋白中，有些产生水平非常低。功能性分子与转录噪声产物之间的界限在哪里？联盟引入“肽蛋白”一词正是为了避免立即回答这个问题。但问题仍然存在：如果我们开始将所有可物理检测的东西添加到数据库中，我们就有可能将蛋白质组膨胀到数十万个条目，其中大多数最终在生物学上毫无意义。目前，UniProt/Swiss-Prot中约有20,400种经过审查的人类蛋白质。添加1,700种肽蛋白意味着增加近8.3%。而到目前为止，仅测试了来自更大池中的7,200个ncORF。
验证的真实成本。 为了确认六个候选者的功能，需要对485个细胞系进行CRISPR筛选，以及数十个实验室多年的工作。用类似方法验证所有1,700种微蛋白将花费大约3.5亿至4亿美元，并需要十年时间。谁来买单？NIH和欧洲资助机构已经通过TransCODE和Cancer Grand Challenge投入了大量资金。但私营部门仍然犹豫不决：制药公司更喜欢经过验证的靶点。那些冒险仅基于“暗蛋白质组”建立业务的初创公司将面临发现与临床候选之间的“死亡之谷”。
预测：未来30天和90天
在未来30天内，将发生三件事。首先，竞争团队将开始发布他们对同一数据集的分析。PeptideAtlas是开放的，任何拥有集群访问权限的生物信息学家都可以尝试找到TransCODE遗漏的东西。预计会出现标题如“TransCODE低估了：我们又发现了500种肽蛋白”的预印本。其次，积极从事新抗原疫苗工作的公司——REGENXBIO、Moderna和BioNTech——将对肽蛋白作为其平台靶点进行内部评估。如果其中一家公司公开表示战略兴趣，该领域小型生物技术公司的股价将飙升。
在90天视角内，主要悬念是大型制药公司是否会开始与联盟成员实验室签署许可协议。Van Heesch、Prenzner和Hübner已经表示“几种肽蛋白正在作为药物靶点开发”。如果这意味着马克西玛公主中心或密歇根大学持有特定序列的专利，那么三个月内我们将看到与大型制药公司的期权或交易。
最大胆的预测涉及诊断市场。我预计到2026年底，至少有一家公司（很可能是Illumina或Natera）将宣布一种液体活检面板，其中包括检测来自“暗蛋白质组”的肽作为微小残留病的生物标志物。这将是这项发现的第一个商业产品。
我们正在进入一个“基因垃圾”变成宝藏的时代。那些学会区分功能性微蛋白和分子噪声的人将控制下一代癌症疗法。藏宝图已经打开——现在，提取它们的竞赛开始了。
— Editorial Team
