新型ADC药物对耐药小细胞肺癌展现突破性疗效
伴随欧洲药品管理局（EMA）的批准，科学界正在讨论靶向DLL3和B7-H3的ADC药物的突破性进展，这些药物在复发小细胞肺癌（SCLC）患者中表现出高效性，绕过了肿瘤的免疫耐药机制。
ADC疗法在耐药小细胞肺癌中的新时代：突破性分析
[核心要点]：实际发生了什么
2026年5月31日，科学界正在讨论一个日益清晰的事实：复发小细胞肺癌（SCLC）的治疗模式已被颠覆。这并非单一突破性药物，而是一整类靶向DLL3和B7-H3的抗体药物偶联物（ADC），在传统化疗无能为力的情况下展现出前所未有的疗效。这不是百分比式的改善，而是治疗理念的转变。
实际情况的本质远比标题所暗示的更为深刻。SCLC的问题始终在于其极强的复发能力以及快速对化疗和免疫治疗产生耐药性。传统的二线治疗方案（拓扑替康、卢比替康）客观缓解率（ORR）仅为20-40%，中位无进展生存期约3-5个月。免疫治疗虽革新了非小细胞肺癌治疗，但在SCLC中面临“冷”肿瘤微环境和抗原呈递缺陷的挑战——SCLC总能找到“躲避免疫系统”的方法。
ADC以截然不同的方式解决了这一问题。它们不等待免疫系统“识别”肿瘤。ADC利用表面抗原（DLL3、B7-H3）作为物理锚点，将细胞毒性载荷直接递送至癌细胞内部，绕过MHC依赖的呈递机制。这是MHC非依赖的细胞毒性——这一关键优势克服了患者在一线化疗免疫治疗失败后致命的耐药性。
目前在美国临床肿瘤学会（ASCO）等会议上传阅的数据令人印象深刻。针对B7-H3、DLL3和SEZ6的早期I/II期ADC显示出33-68%的客观缓解率（ORR），中位无进展生存期为4-7.6个月。这是拓扑替康的2-3倍。如果这些数据在大型随机试验中得到证实，我们将见证SCLC治疗领域20年来最大的飞跃。
时间线与背景
ADC在SCLC中的历史充满起伏，而2026年成为转折点。首个重大失败是Rova-T（rovalpituzumab tesirine）——一种靶向DLL3的ADC，因其毒性过高而终止开发。业界吸取了教训：问题不在于靶点，而在于设计——不正确的连接子和载荷导致了全身毒性。
到2026年，情况已发生巨大变化。2024年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了tarlatamab（Imdelltra）——一种靶向DLL3的双特异性T细胞衔接器（BiTE）——基于40%的ORR和9.7个月的中位缓解持续时间。但这只是第一步。
真正的突破发生在2025年11月，FDA基于III期DeLLphi-304数据完全批准了tarlatamab。数据不言自明：中位总生存期（OS）为13.6个月，而标准化疗为8.3个月——死亡风险降低40%（HR 0.60）。这不再是替代终点，而是真正的生命延长。此外，研究中44%的患者有脑转移——这一群体通常被排除在临床试验之外——而tarlatamab对他们同样有效。
与此同时，ADC竞赛正在展开。2026年4月13日，FDA授予ifinatamab deruxtecan（I-DXd）——第一三共（Daiichi Sankyo）开发的靶向B7-H3的ADC——优先审评资格，PDUFA目标日期为2026年10月10日。IDEATE-Lung01的II期数据显示，在铂类化疗失败的患者中取得了有临床意义的缓解。如果该ADC在年底前获批，肿瘤学家将拥有第二个强大的工具。
谁赢谁输
赢家#1：安进（Amgen）及其tarlatamab。 该公司实现了不可能的任务——将实验性双特异性药物转变为SCLC的标准二线治疗。销售预测显示tarlatamab的峰值销售额可达15-20亿美元。安进拥有先发优势，并打算充分利用。鉴于tarlatamab的专利保护期持续至2030年代末，这将是长期的现金牛。
赢家#2：第一三共及其DXd平台。 该公司已通过Enhertu（靶向HER2的ADC）在乳腺癌和胃癌中革新了治疗。现在I-DXd（B7-H3）以及可能来自同一平台的其他ADC准备征服SCLC。其技术——独特的连接子和高效拓扑异构酶抑制剂——实现了宽治疗窗口。如果I-DXd于2026年10月获批，第一三共将巩固其作为ADC领导者的地位。
赢家#3：复发SCLC患者。 这是最重要的赢家。此前，一线治疗失败后，患者只能在毒性化疗（缓解机会极小）和姑息治疗之间选择。现在有了tarlatamab（OS达13.6个月），很快还有I-DXd，以及可能其他在研ADC。患者获得了希望和时间。
输家#1：传统二线化疗（拓扑替康、卢比替康）。 它们的时代即将终结。拓扑替康的ORR约20%，且毒性往往超过获益。卢比替康稍好，但无法与ADC和TCE相比。一旦ADC和TCE广泛可用，这些药物的销量将暴跌。拓扑替康仿制药生产商将蒙受损失。
输家#2：数十年来试图“修复”SCLC免疫系统的研究人员。 所有旨在“加热”冷肿瘤的方法——联合抗CTLA-4、先天免疫刺激剂、疫苗——均被证明临床无效或效果微弱。ADC和TCE通过简单绕过问题而非解决问题而获胜。这对整个科学领域而言是一颗苦果。
意外赢家——开发靶向SEZ6和TROP-2的ADC的公司。 当所有目光聚焦于DLL3和B7-H3时，有证据表明这些靶点的表达与SCLC分子亚型相关。SEZ6在神经内分泌亚型（SCLC-A和SCLC-N）中高表达，而TROP-2在非神经内分泌亚型（SCLC-P和SCLC-I/Y）中表达。这为个性化ADC治疗打开了大门：首先通过活检确定肿瘤亚型，然后选择针对相应靶点的ADC。率先实施这一方法的公司（例如艾伯维（AbbVie）的ABBV-706或辉瑞（Pfizer））可能获得优势。
媒体未提及的内容
第一：ADC和TCE的毒性是一个严重问题，但未成为头条新闻。 Tarlatamab带有FDA黑框警告，提示存在致命性细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（包括ICANS——免疫效应细胞相关神经毒性综合征）的风险。研究中CRS的发生率高达50%，尽管大多数为1-2级，但仍有死亡病例。ADC也并不安全：间质性肺病（肺炎）、骨髓抑制、肝毒性是DXd平台的已知风险。这不是“轻松”的治疗——而是需要住院和密切监测的毒性治疗。
第二：尚无ADC正式获批用于SCLC。 尽管炒作不断，截至2026年6月1日，FDA尚未批准任何ADC用于SCLC。Rova-T失败。I-DXd正在审评中，决定日期为2026年10月10日。YL201、ABBV-706等仍处于早期阶段。所有关于“ADC突破”的文章讨论的都是潜力，而非临床现实。早期阶段（ORR可能因患者选择而偏高）与实际临床实践之间的差距可能巨大。
第三（最被忽视）：即使是tarlatamab也并非治愈，而是延缓。 中位OS为13.6个月，几乎是化疗（8.3个月）的两倍，但距离治愈仍相去甚远。肿瘤迟早会找到绕过这一机制的方法——例如通过下调细胞表面的DLL3。已有报道称，通过Notch通路成分突变或转向替代表面标记物，tarlatamab出现获得性耐药。SCLC是一种聪明的肿瘤，军备竞赛仍在继续。
第四：价格和可及性问题。 Tarlatamab每个疗程费用约25,000-30,000美元（具体数字取决于保险谈判）。I-DXd可能定价类似或更高。对于许多医疗系统——尤其是在吸烟率高导致SCLC高发的发展中国家——这些费用难以承受。Tarlatamab是否会通过全球可及计划提供？目前尚无明确信息。
预测：未来30天和90天
未来30天： 在6月的会议——尤其是伊斯坦布尔的EAACI（6月11-15日）以及即将举行的肿瘤学会议上——我们将看到I-DXd的额外安全性数据，以及可能首次tarlatamab的长期真实世界证据。如果真实世界证据（RWE）证实DeLLphi-304数据，对tarlatamab的信心将增强，即使在FDA尚未完全批准的国家（例如亚洲某些地区），它也将开始取代化疗。
未来90天（至2026年9月）： 将开始为I-DXd的PDUFA日期（2026年10月10日）做准备。第一三共将发布更详细的IDEATE-Lung01数据，可能发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）或《柳叶刀肿瘤学》（Lancet Oncology）上。如果ORR>40%且毒性可接受，第一三共的股价将在决定日期前一周上涨15-20%。同时，预计默克（Merck）及其他拥有ADC平台的公司将宣布加速其SCLC项目——竞赛才刚刚开始。
长期趋势（12个月）： 到2027年中，我们将要么拥有获批的ADC（I-DXd）和完全获批的TCE（tarlatamab），要么如果出现问题，则面临重大失望。但我押注成功。更有趣的问题是如何联合这些药物。能否先使用tarlatamab，进展后再用I-DXd？或者相反？交叉耐药性未知。ADC+TCE联合的临床试验已在计划中——如果显示出协同作用，SCLC可能从死刑判决转变为慢性病。但那是2027-2028年的事。现在，我们庆祝十年来首个真正的突破。
— Editorial Team
