国际联合团队开发首款选择性清除衰老细胞的CAR-T疗法
根据《自然·方法》的发表以及《信号转导与靶向治疗》的综述，衰老细胞清除CAR-T细胞技术的开发已得到确认，该技术使免疫系统能够精确清除衰老细胞，以对抗年龄相关疾病。
CAR-T抗衰老：免疫手术如何从根源上攻克疾病
[本质]：真正发生了什么
在2025年至2026年之交，发生了一件大多数分析师尚未完全理解的事件。这并非关于一篇论文，而是一系列围绕同一理念的发表：靶向uPAR蛋白的CAR-T细胞能够同时应对衰老、纤维化和实体瘤。2026年3月30日，纪念斯隆凯特琳癌症中心Scott Lowe团队在《细胞》上发表研究，显示uPAR CAR-T细胞不仅能摧毁癌细胞，还能破坏支持肿瘤的基质。一个月前，《自然·衰老》发表了同一团队关于使用抗uPAR CAR-T细胞使老年小鼠肠道恢复活力的研究。
正在发生的事件的本质远比“又一个CAR-T”深刻。uPAR并非经典意义上的癌症抗原。它是细胞状态的标志物，而非细胞类型。它出现在已进入衰老程序的细胞表面，无论该细胞是癌细胞、成纤维细胞还是肠道上皮细胞。同样的“锚”也存在于肝硬化、肺纤维化、慢性肠道炎症以及具有TP53和RAS突变的最具侵袭性癌细胞的细胞上。
这里的范式转变在于，治疗不再是以旧有意义上的“靶向”——针对特定突变或肿瘤类型。它变成了“以状态为中心”。它治疗的并非肺癌或胰腺癌，而是“uPAR阳性状态”，这种状态可能出现在不同疾病的数十种不同组织中。这是制药公司数十年来一直在寻找的万能钥匙。
时间线与背景
这项技术的发展早在2026年之前就开始了。2020年，Scott Lowe和Michel Sadelain（CAR-T先驱之一）的同一团队在《自然》上发表论文，首次证明uPAR CAR-T细胞能够安全清除衰老细胞并逆转小鼠的肝纤维化。当时，这被视为一种新奇事物——一个美好的想法，但距离临床应用还很遥远。
2024年，Corina Amor（当时是Lowe实验室的博士后，现为独立研究员）领导的团队表明，单次输注uPAR CAR-T细胞可改善老年小鼠和高脂饮食小鼠的代谢参数，且由于记忆T细胞的形成，效果长期持续。这是该疗法可能不是“打了就跑”，而是作为长期预防手段的首个信号。
大多数评论者忽略的一个关键点：2026年的《细胞》论文不仅仅是“另一项研究”。它统一了两个此前平行发展的方向。一方面是针对衰老的衰老细胞清除CAR-T（《自然》2020年，《自然·衰老》2025年）。另一方面是使用CAR-T对抗实体瘤的尝试。事实证明它们是同一回事：肿瘤在其周围创造一个由同样表达uPAR的基质细胞组成的“衰老微环境”。通过摧毁这个微环境，CAR-T细胞剥夺了肿瘤的支持。
这里的时间线至关重要。《细胞》论文于2025年8月19日提交，2026年3月2日接收。对于《细胞》来说，这快得惊人（通常审稿周期为6-9个月）。编辑们显然明白他们手中掌握着重要的东西。而在2026年5月31日，当“首款用于摧毁衰老细胞的CAR-T开发”的消息传出时，它已不再是新闻，而是对六个月讨论的总结。媒体晚了六个月。
谁赢谁输
赢家#1：Scott Lowe、Michel Sadelain和纪念斯隆凯特琳癌症中心。 这项工作是五年多努力的结晶。Lowe已获得霍华德·休斯医学研究所研究员身份，Sadelain被认为是CAR-T之父之一（他在CD19 CAR-T上的工作改变了血液学）。现在他们拥有一个可能适用于数十种疾病的平台。uPAR CAR-T的专利已经提交（尽管具体数字未公开）。预计MSK将以数亿美元的价格授权该技术。
赢家#2：Corina Amor（冷泉港实验室）。 她是2020年《自然》论文的第一作者，2024年代谢健康研究的首席作者，以及2025年《自然·衰老》论文的合著者。她现在在CSHL拥有自己的实验室，是全球衰老细胞清除CAR-T领域的顶尖专家。如果该技术应用于人类，商业生态系统将围绕她建立。制药公司可能已经在与她谈判。
赢家#3：纤维化和年龄相关肠道疾病患者。 《自然·衰老》显示，抗uPAR CAR-T细胞可恢复老年小鼠的肠道屏障功能，改善微生物群组成，并减少炎症。对于数百万患有炎症性肠病（IBD）和年龄相关“肠漏综合征”的人来说，这是一种潜在的治愈方法——不是改善，而是根除病因。
输家#1：开发小分子衰老细胞清除剂的公司（Unity Biotechnology、Senolytic Therapeutics等）。 他们的方法是定期服用药物（例如达沙替尼加槲皮素或非瑟酮）来杀死衰老细胞。CAR-T有一个根本优势：单次输注会产生记忆T细胞，在体内巡逻多年。而药物必须反复服用。投资者会看到这一点。Unity Biotechnology的股价约为1-2美元（较2018年IPO时的40美元下跌）。关于uPAR CAR-T的消息是另一记重击。
输家#2：EsoBiotec和AstraZeneca。 与uPAR工作并行，另一种方法——体内CAR-T，即直接将病毒载体注入血液以在体内重编程T细胞——正在发展。2026年3月，ESO-T01的早期试验结果公布：五名患者中，全部出现严重副作用（3-4级CRS），一名患者死亡。AstraZeneca为此技术支付了4.25亿美元预付款和高达5.75亿美元的里程碑付款。这笔钱现在很可能被注销。uPAR CAR-T使用传统的体外技术（细胞被采集、在培养皿中编辑、然后回输）——制造成本更高，但更安全，因为输注可控，且可通过类固醇控制过度激活。
不明显的赢家：研究uPAR作为生物标志物的研究人员。 事实证明，可溶性uPAR（suPAR）在血液中循环，并与慢性肾病、肝硬化和肺纤维化的严重程度相关。现在uPAR已成为治疗靶点，诊断公司（Bio-Rad、R&D Systems、Abcam）将获得用于选择治疗患者的检测系统市场。这是经典的伴随诊断场景。没有人写这个，但聪明的生物技术投资者就是这样赚钱的。
媒体没有说的
第一：这仍然是老鼠，不是人类。 所有相关研究都是临床前研究。尚未有患者接受uPAR CAR-T治疗。从老鼠到人类的转化在CAR-T中是一个巨大的飞跃。小鼠免疫系统对CAR构建体没有预先存在的免疫，但人类有。此外，人类有“细胞因子释放综合征”（CRS）——CAR-T治疗的主要死亡原因。在小鼠模型中，CRS几乎无法重现。对小鼠安全的东西可能会杀死人类。
第二：即使在小鼠模型中，效果也不是绝对的。 《细胞》论文显示，uPAR CAR-T对具有TP53和RAS突变的肿瘤效果良好。但那些没有这些突变的肿瘤呢？它们根本没有被研究。此外，在某些模型中，需要化疗（顺铂）来将肿瘤细胞上的uPAR水平“提升”到治疗阈值。没有化疗，CAR-T无法识别靶点。这意味着在实际临床实践中，与毒性化疗联合可能是强制性的——降低了“温和”疗法的优势。
第三：该技术极其昂贵。 为一名患者制造CAR-T的成本为40万至80万美元（包括白细胞分离、编辑、质量控制）。即使uPAR CAR-T完美工作，也只有少数人能负担得起。相比之下，小分子衰老细胞清除剂（例如非瑟酮）一个疗程只需几百美元。是的，它们需要重复使用。但一个CAR-T的价格可以购买20年的非瑟酮。医疗系统将进行药物经济学分析，CAR-T获胜的机会并不明显。
第四（最不明显）：uPAR在正常血细胞上表达。 是的，作者声称正常细胞上的uPAR密度低于CAR-T激活所需的阈值。这在具有“人源化”免疫系统的小鼠中得到了证明。但小鼠不是人类。在人类中，中性粒细胞和巨噬细胞正常表达uPAR。如果CAR-T细胞开始攻击它们，患者将出现中性粒细胞减少症（致命感染风险）或巨噬细胞活化综合征（另一种形式的细胞因子风暴）。在ESO-T01（体内CAR-T）研究中，观察到的正是这些并发症。uPAR靶点可能在纸面上是“干净的”，但在真实体内是“肮脏的”。
预测：未来30天和90天
未来30天： 我预计至少有三家生物技术公司将宣布启动uPAR CAR-T项目。我会点名：Fate Therapeutics（已在投资者论坛上提及与uPAR相关）、Century Therapeutics（致力于iPS来源的NK细胞；uPAR可能成为靶点），以及可能的Sana Biotechnology（拥有体内递送技术；在ESO-T01失败后将转向体外）。这些公司的股价将因消息上涨15-25%，即使没有临床数据。这是一个投机泡沫，但将是真实的。
未来90天（到2026年9月）： 关注FDA的I期临床试验申请。最可能的第一个目标不是癌症，而是具有高uPAR水平和明确终点的年龄相关疾病。我押注特发性肺纤维化（IPF）或年龄相关性黄斑变性。在这些疾病中，uPAR升高，组织可通过活检获取（肺通过支气管镜，视网膜通过成像），并且有替代终点（用力肺活量、脉络膜厚度）。FDA可能最早在2026年批准I期——如果小鼠数据令人信服。
长期趋势（12-18个月）： 当第一批患者接受uPAR CAR-T治疗时，最有趣的阶段将开始。有两种可能的情景。情景A（60%概率）：疗法有效且安全——那么Lowe和Sadelain将获得诺贝尔奖（他们尚未获得拉斯克奖，但会获得），并引发老年学革命。情景B（40%概率）：严重的免疫并发症、患者死亡或试验暂停——就像ESO-T01一样。那么整个方法将在多年内名誉扫地。我倾向于情景A，因为临床前数据好得不容忽视。但在生物技术领域，“好得令人难以置信”通常意味着“我们没有测试最重要的东西”。无论如何，未来18个月将决定整个模糊肿瘤学和老年学界限的治疗方向的命运。
— Editorial Team
