人工智能首次应用于预测所有已知蛋白质结构（AlphaFold DB）
Google DeepMind 与 EMBL-EBI 共同构建了一个包含超过 2 亿个预测蛋白质结构的数据库，极大地加速了药物研发和对疾病分子机制的理解。
引言
2020 年，在 CASP14（蛋白质结构预测关键评估）会议上，发生了一件生物学家和药理学家等待了近半个世纪的事件。Google DeepMind 的 AlphaFold 2 根据氨基酸序列预测蛋白质三维结构的准确度堪比实验方法。这被誉为“解决了 50 年的蛋白质难题”。
两年后，即 2022 年 7 月，DeepMind 与欧洲生物信息学研究所 EMBL-EBI 迈出了下一步，其意义不亚于科学胜利本身。他们开放了 AlphaFold 蛋白质结构数据库（AlphaFold DB）的免费访问权限，其中包含超过 2 亿个预测蛋白质结构——几乎涵盖了 UniProt 目录中科学界已知的所有蛋白质。
2024 年，这一突破获得了诺贝尔化学奖，授予 Demis Hassabis 和 John Jumper。而在 2025–2026 年，世界见证了结构预测如何转化为进入临床试验的真实药物。本文讲述了一个数据库如何彻底改变生物医学科学的面貌。
事件详情与时间线
第一阶段：预测革命（2020 年）
在 CASP14 上，AlphaFold 2 实现了中位 GDT 分数（预测准确度指标）超过 90%，专家认为这相当于实验分辨率。这意味着，从现在起，蛋白质结构可以在数小时内确定，而不是数月或数年的实验室工作。
第二阶段：数据库创建（2021–2022 年）
2021 年，DeepMind 与 EMBL-EBI 推出了 AlphaFold DB 的第一个版本，包含 20 种重要生物学物种的 35 万个结构。第二次发布将集合扩展到近百万个模型。
关键时刻出现在 2022 年 7 月 28 日。EMBL-EBI 宣布发布更新，将数据库从不到 100 万个结构增加到 214,684,311 个预测三维结构。正如 EMBL-EBI 副主任 Ewan Birney 当时所说：“从今天起，数据库从 100 万个结构扩展到超过 2 亿个结构，几乎覆盖了整个 UniProt。”
第三阶段：AlphaFold 3 及未来（2024–2025 年）
2024 年 5 月，DeepMind 与 Isomorphic Labs 发布了 AlphaFold 3。新系统超越了单一蛋白质——它学会了预测 DNA、RNA、离子、配体和翻译后修饰的复合物结构。在 PoseBusters 测试（评估蛋白质-配体结合准确性）中，AlphaFold 3 比最佳传统方法提高了 50%。
第四阶段：认可与首批药物（2024–2026 年）
2024 年 10 月，Hassabis 和 Jumper 获得了诺贝尔奖。2026 年 4 月，在 WIRED Health 大会上，Isomorphic Labs 总裁 Max Jaderberg 宣布：该公司正在准备首批 AI 设计的药物用于人体临床试验。
影响与意义
对科学界
AlphaFold DB 改变了结构生物学家的工作方式：
- 规模：来自 190 个国家的超过 300 万研究人员使用了该数据库，其中包括来自低收入和中等收入国家的超过 100 万科学家。
- 发现速度：使用 AlphaFold 的研究人员发表新实验结构的活跃度提高了 40%，而且这些结构更常出现在以前未探索的领域。
- 引用影响：与 AlphaFold 相关的论文在临床文章中的引用频率是典型结构生物学工作的两倍。
实际应用的例子令人印象深刻：
- 在欧洲，AlphaFold 帮助理解了蜜蜂中卵黄原蛋白的结构——这被用于拯救濒危种群的计划。
- 多年来，科学家无法获得载脂蛋白 B100 的结构，这是“坏”胆固醇（LDL）的关键蛋白。AlphaFold 2 揭示了其复杂的“细胞”形状，为药理学家提供了创建抗动脉粥样硬化新疗法的原子蓝图。
- 土耳其本科生，没有结构生物学背景，通过 AlphaFold 教程学习，随后发表了 15 篇科学论文。
对制药行业
AlphaFold 成为药物发现的催化剂：
- 2024 年至 2025 年，蛋白质数据库（PDB）中约 40% 的新沉积结构是通过 AI 方法获得的。
- Isomorphic Labs（DeepMind 的衍生公司）筹集了 6 亿美元投资，并与 Eli Lilly 和 Novartis 建立了合作伙伴关系。
- 开发了专有引擎 IsoDDE，该公司声称其在药物设计中的准确度是 AlphaFold 3 的两倍以上。
对社会
AlphaFold 的主要承诺是加速针对难治疾病的药物研发。“我们设计的分子高效、剂量低、副作用少，”Jaderberg 说。Isomorphic Labs 的使命——“解决所有疾病”——不再像科幻小说。
然而，伊利诺伊大学的研究人员警告：“AlphaFold 预测结构，但不预测蛋白质功能或在活细胞中的行为。目前尚未创造出基于 AI 的药物；从想法到临床是一条漫长的道路。”
关键参与者的反应
Google DeepMind 与科学界。 对 DeepMind 而言，这成为 AI 可以推动基础科学的主要证明。团队继续开发相关模型：用于突变分析的 AlphaMissense 和 AlphaGenome，用于设计针对癌症和糖尿病的蛋白质结合剂的 AlphaProteo。
出版商与数据库。 矛盾的是，AlphaFold DB 的成功造成了“数据老化”问题。由于数据库自 2022 年以来未更新，而 UniProt 库持续编辑和完善，出现了差异。截至 2025 年 6 月，AlphaFold DB 中 20,504 个人类结构中，有 631 个与当前 UniProt 条目矛盾。对于小鼠，差异为 2.4%，而对于斑马鱼，由于大规模蛋白质组清理，差异接近 43%。《自然·结构与分子生物学》杂志直接警告：研究人员需要检查最新的序列版本。
批评者。 美国科学家 Sarfraz Niazi 在数篇出版物（包括被《自然》接受的一篇）中认为，AlphaFold 2 的诺贝尔奖颁发过早。在他看来，该模型无法预测全新氨基酸序列的结构，也不反映生理条件下的蛋白质动态。尽管许多同事质疑其结论的绝对性，但争论本身凸显了 AI 在生物学中仍处于起步阶段。
预测与结论
截至 2026 年的现状：
- 一个包含超过 2 亿个结构的数据库，改变了从农业到心脏病学的问题解决方法。
- 诺贝尔奖使 AI 成为化学和生物学中公认的完整方法。
- 首批 AI 设计的分子正准备进行人体试验。
主要挑战：
- 数据库更新。 AlphaFold DB 需要 2.0 版本，与 UniProt 实时同步，否则资源价值将下降。
- 从预测到药物。 通过所有三期临床试验的 AI 设计比例仍未知。历史上许多有前景的技术在人体现实面前碰壁。
- 动态与多状态。 AlphaFold 3 在预测蛋白质构象转变方面仍有困难，可能在非结构化区域产生“幻觉”。
结论： AlphaFold DB 不是结构生物学的终点，而是新的起点。实验（晶体学、核磁共振、冷冻电镜）并未消失。相反，在 2025–2026 年，PDB 迎来了创纪录数量的新实验确认结构——部分原因是 AI 帮助生物学家选择最有前景的目标。我们正在经历的，不是计算机取代实验室，而是人类智能与机器能力的倍增。如果 Isomorphic Labs 的预测正确，在未来 5–10 年内，我们将看到首批源自数字预测的药物。
— Editorial Team
