《自然》：在“垃圾”DNA中发现超过1700种新微型蛋白质
一个国际科学家团队在《自然》杂志上发表了一项研究，在之前被认为无用的DNA区域中发现了超过1700种新的微型蛋白质。实验表明，关闭其中六种微型蛋白质的基因可使癌细胞存活率降低85%，为免疫治疗开辟了新靶点。
要点：实际发生了什么
TransCODE联盟不仅仅发现了“几种额外的蛋白质”。他们发现了一个完整的平行生物调控层，几十年来一直未被发现。我们谈论的是1785种新的微型蛋白质，被称为“肽素”（peptideins）。它们由遗传学家一直归类为“垃圾”或非编码的DNA区域编码。事实上，在研究的7264个非经典开放阅读框中，约有四分之一产生这些分子。
“肽素”这个术语不仅仅是语言上的修饰。它试图在“噪音”和“完整蛋白质”之间创建一个新的分类类别。该术语的作者、来自EMBL-EBI的Jonathan Mudge简单解释道：“这些分子以前实际上是看不见的。我们一直通过不完整的镜头观察生物学。”现在镜头已经更换。
这个数字应该迫使肿瘤学家重新思考他们的研发管线：当之前被认为非编码的OLMALINC基因被禁用时，485个测试的癌细胞系中有85%失去了生存能力。这不是边缘效应——它表明“垃圾”DNA包含肿瘤生存的主调控因子。
时间线与背景
这个发现的故事并非始于昨天。早在2024年，巴塞罗那的M. Mar Albà团队在《科学进展》上发表了一篇论文，显示非编码RNA编码了呈现在肝肿瘤细胞表面的微型抗原。当时，这似乎是肝细胞癌的一个小众发现。现在TransCODE已将这种方法扩展到整个蛋白质组。
关键日期：
- 2007年：首次发现非编码RNA miR-10b与转移性肿瘤行为之间的关联。
- 2024年：在《科学进展》上发表关于肝癌微型抗原的论文——证明了来自“暗基因组”的免疫肽组。
- 2026年5月5日：TransCODE在《自然》上发表分析95520个蛋白质组实验和37亿个光谱的结果。
- 2026年5月6日：EMBL-EBI宣布将肽素纳入GENCODE、UniProt和PeptideAtlas数据库。
许多人忽略的背景：与此同时，TransCode Therapeutics（不要与TransCODE联盟混淆）正在进行一项临床试验——他们的药物TTX-MC138正是靶向传统药理学忽视的非编码RNA miR-10b。1a期已经显示晚期实体瘤患者的疾病稳定。这意味着“暗基因组”不是学术抽象概念，而是现成的治疗靶点。
谁赢谁输
赢家
拥有新抗原发现平台的生物技术公司。 那些已经投资免疫肽组学的公司获得了1785个新靶点的金矿。像TransCode Therapeutics这样的公司，其科学基础是哈佛医学院副教授Zdravka Medarova的工作，现在可以引用《自然》的发表作为整个方法的验证。
测序仪和质谱仪制造商。 每种新蛋白质都是潜在的生物标志物。每个生物标志物都需要测试。仅分析就使用了37亿个光谱——而这仅仅是开始。预计蛋白质组学设备的订单将增加。
对标准免疫治疗耐药的癌症患者。 检查点抑制剂仅对20-30%的患者有效。呈现在MHC-I上的肽素可能成为T细胞的替代靶点。
输家
经典基因组学公司。 “对外显子组测序并寻找突变”的模式正在过时。超过1700个功能基因组元素未被纳入分析，意味着现有的肿瘤诊断面板就像没有美洲的世界地图。
无法进行蛋白质组学的实验室。 发现肽素需要高分辨率质谱和复杂的生物信息学。顶级研究所与其他机构之间的差距将扩大。EMBL-EBI承诺公开数据，但分析原始光谱是大多数临床中心缺乏的能力。
媒体未提及的内容
洞察#1：围绕“肽素”一词的竞争是标准的争夺。 将新类别引入GENCODE和UniProt既是科学决策，也是政治决策。如果这个术语被固定下来，TransCODE联盟将成为事实上的仲裁者，决定什么是功能基因组元素，什么是噪音。这使他们在专利方面具有优先权。密切关注密歇根大学和麻省理工学院后续知识产权申请中出现的特定肽素。
洞察#2：与癌症大挑战计划的联系。 EMBL-EBI的新闻稿顺便提到，该联盟与ILLUMINE团队合作，该团队最近获得了癌症大挑战资助。癌症大挑战是英国癌症研究中心的一项倡议，每个项目预算高达2500万美元。这意味着《自然》的发表不是一次性的研究，而是具有多年资助的协调计划的一部分。
洞察#3：正常组织的问题。 作者诚实地承认：“肽素OLMALINC在正常健康细胞中的作用仍不清楚。”这不是一个小细节。85%的癌细胞存活抑制令人印象深刻，但如果同一机制对肠道干细胞或骨髓至关重要，毒性将使治疗无法使用。第一个靶向此类分子的候选药物将面临与早期BET结构域抑制剂相同的问题——强大的肿瘤效应和对正常组织不可耐受的毒性。
预测：未来30天和90天
30天（至2026年6月6日）
首先发生的是大型制药公司研发优先级的重新洗牌。 任何拥有肿瘤学产品组合的大型制药公司都已经下载了TransCODE数据集。在接下来的几周内，内部生物信息学团队将梳理1785种肽素的列表，寻找与自身感兴趣的肿瘤转录组数据的重叠。预计将通过员工LinkedIn活动泄露关于“优先靶点”的信息。
引用激增。 该论文将在前30天内出现爆炸性增长——与其说是由于发现的质量，不如说是所有研究非经典开放阅读框的团队都会急于将“肽素”一词添加到正在审阅的手稿中，以符合新的注释标准。
FDA沉默。 监管机构暂时不会发表评论，因为尚无针对肽素的疗法进入IND阶段。但在内部，该机构将开始制定评估靶向“暗基因组”产物药物安全性的方法。
90天（至2026年8月5日）
关于临床前验证的首批预印本。 通过合作早期获得数据的团队（记住，有来自30多个机构的60多名研究人员）将开始发表特定肽素在动物模型中的验证结果。特别关注与髓母细胞瘤相关的肽素，该联盟之前已部分表征过。
专利竞赛。 密歇根大学和麻省理工学院拥有强大的技术转移办公室。预计将提交临时专利申请，涉及10-20种肽素作为液体活检生物标志物的组合。市场估计：通过蛋白质组学特征进行早期癌症检测在美国是一个价值超过20亿美元的市场。即使一个经过验证的肽素生物标志物也可能价值2-5亿美元的公司估值。
社区分裂。 花费整个职业生涯研究经典蛋白质的遗传学家将开始批评“肽素”一词为时过早。主要论点：只有少数分子有功能证据；为其他1700多种赋予地位是推测。这将呼应2010年代关于长链非编码RNA的辩论，当时最初的兴奋在意识到大多数是转录噪音后转为怀疑。但与长链非编码RNA不同，肽素是通过质谱在蛋白质水平检测到的——这是一个更严格的存在标准。
生物技术的战略窗口。 接下来的90天是小型生物技术公司可以在没有自己数据的情况下，仅通过引用《自然》发表，以“暗蛋白质组靶向”概念筹集资金的时期。在独立实验室的第一批负面验证结果之后，这个窗口将开始关闭。那些在2026年6月至7月成功筹集500-1500万美元种子轮的公司将有资源进行自己的验证；其余的公司将不得不等待其他人的数据。
对于所有从事肿瘤学工作的人来说，主要收获是：“垃圾”DNA原来是一个宝库。但宝库需要地图，而目前还没有人拥有地图。地图上的1785个点不是通往药物的路线；它们是一份值得挖掘的地点清单。挖掘将立即开始。
— Editorial Team
