Moderna报告83%黑色素瘤患者肿瘤缩小
Moderna的实验性mRNA疫苗mRNA-4359联合Keytruda在一项I/II期临床试验中显示出高效性。在12名晚期黑色素瘤参与者中，10人的肿瘤体积至少缩小30%，其中两名患者的肿瘤完全消失。
mRNA疫苗对抗黑色素瘤：Moderna如何改变肿瘤学格局
引言
“这些令人鼓舞的数据似乎与已获批的一线治疗方案具有竞争力，提供了一种差异化的现成产品方法，”Jefferies分析师在评估Moderna于2026年4月美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的结果时表示。
这些数据涉及实验性mRNA疗法mRNA-4359，该疗法联合Keytruda（帕博利珠单抗）在既往未接受治疗的局部晚期或转移性黑色素瘤患者中显示出令人印象深刻的结果。总体缓解率达到83%，12名参与者中有两名患者的肿瘤完全消失。
这一消息不仅标志着癌症免疫疗法的又一次成功。它代表了一种全新的治疗方法——利用mRNA技术，不是像新冠疫苗那样预防感染，而是动员免疫系统攻击人体自身的癌细胞。
事件详情与时间线
作用机制：mRNA-4359如何工作
mRNA-4359不是预防性疫苗，而是治疗性疫苗。其目标不是预防癌症，而是迫使免疫系统攻击现有肿瘤。
该药物编码两种蛋白质片段——PD-L1和IDO1——癌细胞利用这些蛋白质抑制免疫反应。通过引入编码这些抗原的mRNA，疫苗训练T细胞识别并攻击表达PD-L1和IDO1的细胞——包括癌细胞本身和肿瘤微环境中的免疫抑制细胞。
“其他检查点抑制剂重新激活一般T细胞活性，而mRNA-4359靶向两个关键的免疫逃逸通路，帮助生成专门针对肿瘤的新T细胞，”Moderna治疗与肿瘤学开发主管Kyle Holen解释道。
关键研究结果
在1/2期研究（NCT05533697）的剂量扩展队列中，纳入了12名既往未接受治疗的局部晚期或转移性黑色素瘤患者。参与者接受mRNA-4359（每三周肌肉注射一次）和帕博利珠单抗（每六周静脉注射400 mg）的联合治疗。
截至2025年12月1日数据截止时的结果（中位随访54.2周）：
| 终点 | 结果 |
|----------|--------|
| 总体缓解率（ORR） | 83%（12人中的10人） |
| 完全缓解（CR） | 2名患者（17%） |
| 部分缓解（PR） | 8名患者（67%） |
| 疾病控制率（DCR） | 92%（12人中的11人） |
| 中位起效时间 | 6周 |
分析时，中位缓解持续时间和中位无进展生存期尚未达到。
不依赖PD-L1的疗效
重要的是，无论肿瘤中PD-L1表达如何，均观察到缓解：
- PD-L1阳性肿瘤患者（TPS≥1%）：ORR 88%（2例CR，5例PR）
- PD-L1阴性肿瘤患者（TPS<1%）：ORR 67%（2例PR）
这在临床上具有重要意义，因为PD-L1阴性患者传统上对检查点抑制剂疗法反应较差。
从耐药到一线：研发进展
需要理解的是，当前数据并非mRNA-4359的首次成功。此前，在2025年10月的ESMO大会上，Moderna公布了同一联合疗法在29名对检查点抑制剂耐药（CPI-R/R）的黑色素瘤患者中的结果。在这组患者中，既往接受过中位3线治疗（范围1至8线），ORR为24%，DCR为60%。
在一线人群中疗效提升至83%是合乎逻辑且可预测的：治疗开始得越早，患者的免疫系统反应越好。这也证实了该联合疗法作为一线治疗的潜力。
监管状态
美国食品药品监督管理局（FDA）已授予mRNA-4359联合帕博利珠单抗用于治疗检查点抑制剂耐药、不可切除或转移性且PD-L1阳性肿瘤的黑色素瘤的快速通道资格。这一身份加速了针对严重疾病且未满足医疗需求的药物的开发和审评。
影响与意义
对肿瘤学：个性化治疗的新范式
迄今为止，mRNA疫苗在肿瘤学中的主要发展方向是个性化新抗原疗法——根据每位患者肿瘤突变个体化定制疫苗。Moderna与默克联合开发的这一方法名为V940（mRNA-4157），已在黑色素瘤中显示出有前景的结果，与单独免疫疗法相比，复发风险降低49%。
然而，个性化方法存在局限性：需要时间进行测序和生产，这对于肿瘤快速进展的患者可能至关重要。
mRNA-4359提供了一种根本不同的模式：现成免疫疗法，靶向多种肿瘤类型表达的通用抗原——PD-L1和IDO1。这使得该方法更具可扩展性、更快速，并可能适用于多种癌症。
Jefferies分析师将mRNA-4359的疗效与现有黑色素瘤一线治疗标准进行了比较：
| 药物/联合疗法 | ORR | CR |
|------------------|-----|-----|
| mRNA-4359 + 帕博利珠单抗 | 83% | 17% |
| Opdualag（BMS） | 43% | 16% |
| Libtayo + fianlimab（再生元） | 57% | 不适用 |
“这些令人鼓舞的数据似乎与已获批的一线治疗方案具有竞争力，”Jefferies分析师总结道。
对Moderna：超越COVID的多元化
对于Moderna而言，其收入在新冠疫情结束后急剧下降，肿瘤学领域的成功对业务多元化至关重要。分析师预计，该公司将力争在2028年前实现潜在上市。
然而，投资者仍持谨慎态度：财务模型显示，mRNA-4359的成功短期内不会根本改变Moderna的财务状况。关键因素仍然是针对呼吸道合胞病毒（RSV）和流感疫苗的获批，以及公司恢复盈利能力的能力。
对患者：曾经绝境中的希望
这些结果对PD-L1阴性肿瘤患者尤其重要。传统上，这一群体对检查点抑制剂免疫疗法反应较差，治疗选择有限。mRNA-4359联合帕博利珠单抗在PD-L1阴性患者中的疗效（ORR 67%）为这一患者群体打开了新的机会之窗。
此外，研究显示，治疗诱导了新的T细胞受体克隆的出现，这些克隆在首次给药后仅三周就在缓解患者的肿瘤中被发现。在大多数缓解患者（5人中的4人）中，治疗第六周时观察到循环肿瘤DNA（ctDNA）减少超过95%。
主要参与者的反应
Moderna正在积极推进研发。Moderna首席开发官David Berman表示：“这项评估mRNA-4359联合帕博利珠单抗作为一线治疗选择的研究，反映了我们展示mRNA技术在癌症患者全程治疗中潜力的雄心。”
分析师社区认为这些数据具有竞争力，但仍持谨慎态度。Jefferies指出了差异化的现成产品方法，但警告需要更大规模的研究来证实这些令人印象深刻的早期结果。
科学界表现出谨慎乐观。该研究的主要作者、伦敦帝国理工学院的David H. Pinato强调：“mRNA-4359有潜力重新配置肿瘤微环境以克服免疫疗法耐药。这些结果令人鼓舞，支持继续研究的决定。”
预测与结论
AACR 2026上公布的数据仅来自一项涉及12名患者的1/2期研究。尽管数字令人印象深刻，但仍需谨慎，结果必须在更大规模的随机试验中得到重复。
尽管如此，有几个因素使这一突破尤为重要：
- 机制合理性： 观察到的抗原特异性T细胞激活和新T细胞受体克隆的出现证实了药物的作用机制。
- 不依赖PD-L1： 在PD-L1阴性患者中的疗效为之前选择有限的患者群体开辟了治疗途径。
- 平台潜力： 针对PD-L1和IDO1靶点的成功为开发针对其他通用肿瘤抗原的类似现成mRNA疗法树立了先例。
近期前景：
- 预计扩大2期队列的患者入组将确认结果。
- mRNA-4359在非小细胞肺癌（NSCLC）中的研究正在进行中。
- 潜在上市的目标时间线是2028年。
长期问题：
- mRNA-4359联合帕博利珠单抗能否在随机试验中超越现有的一线治疗标准？
- 该药物在表达PD-L1和IDO1的其他肿瘤类型中是否有效？
- 治疗费用如何，患者能否负担？
这一消息的主要启示：在抗击疫情中证明有效的mRNA技术，正在肿瘤学领域找到第二春。虽然个性化疫苗代表了未来的“高级定制”，但mRNA-4359是一种潜在的大众市场、可及且快速的免疫治疗工具，可能改变不仅黑色素瘤，还有其他类型癌症的治疗标准。
— Editorial Team
