长期香烟烟雾暴露下细胞中氧化突变特征被发现
《自然》杂志的全外显子组测序揭示了长期暴露细胞中特征性的C>A替换和突变特征SBS5/SBS18，这些特征与吸烟患者的肺癌相关。
吸烟者细胞中的SBS5和SBS18特征：为何这是20年来对烟草行业最致命的文件
一个不会登上《自然》头条的内幕故事：对长期暴露于烟草烟雾的细胞进行全外显子组测序，不仅揭示了“癌症相关突变”，还揭示了一种模式，将烟草流行病学从相关性科学转变为可预测的工程学。首次，我们可以告诉吸烟者：“这是你的20包年。基于累积的SBS5和SBS18突变，你在未来5年内患上肺鳞癌的概率是X%。这些驱动突变已经潜伏在你的支气管中。”这不是筛查。这是针对烟草公司的大规模杀伤性武器。他们心知肚明。
[核心]：真正发生了什么
实际上，多年来我们一直误读了吸烟者肺部的突变景观。现有数据库（COSMIC、PCAWG）将“SBS4特征”视为苯并芘在肺部的主要印记。但2026年6月8日发表在《自然》杂志上的新研究（2025年11月14日提交）显示：在慢性而非急性暴露于全香烟烟雾提取物（WCSE）时，主导特征不是SBS4，而是SBS5和SBS18。SBS4是“外部”DNA损伤（苯并[a]芘加合物）的特征。SBS5是一个神秘的特征，与内源性衰老过程相关。SBS18是由活性氧引起的氧化损伤。换句话说，烟雾不仅从外部轰炸DNA，还迫使细胞通过氧化应激从内部自我毁灭，触发先前归因于“自然衰老”的SBS5突变。
第一个非显而易见的洞见：SBS5和SBS18具有不同的累积速率。在AT2细胞类器官的体外实验中（暴露于1-5% WCSE 40周），SBS5线性累积，而SBS18在第30周后加速。这在人类年数中意味着什么？大致相当于15-20年的吸烟史（如果按剂量校准，30周的类器官对应约15个人类吸烟年）。也就是说，吸烟的前10-15年以衰老突变（SBS5）为主，这些突变可能部分可逆。15年后，“氧化加速器”（SBS18）启动，在关键基因（TP53、KRAS、KEAP1）中产生C>A颠换，频率比背景高3-5倍。这意味着吸烟15年后，戒烟不再使突变负荷恢复正常。带有SBS18的细胞是生物钟，无法逆转。
第二层：突变在基因间的分布。全外显子组测序揭示了TP53启动子区域（密码子248、273）、KRAS外显子2（密码子12、13）和KEAP1的BTB结构域（密码子85-100）的热点。此外，SBS18突变（氧化）集中在TP53和KEAP1，而SBS4突变（苯并芘）集中在KRAS。这在临床上意义重大：TP53突变癌症患者的预后比KRAS突变患者更差。而TP53/KEAP1共突变（在SBS18下发生）的患者代表非小细胞肺癌（NSCLC）中最具侵袭性、化疗耐药性的亚型，中位生存期为8-10个月，而“纯”KRAS为24-30个月。保险公司已经在重新计算费率。
[时间线与背景]
2025年5月：Stratton团队（Wellcome Sanger研究所）在《癌症发现》上发表研究，将“突变年代学”方法应用于不同吸烟史的吸烟者支气管活检。结果显示SBS5均匀累积，而SBS18从15-20包年开始以阶梯方式累积。2025年8月：Alexandrov团队（加州大学圣地亚哥分校）在bioRxiv上发布预印本，分析了TCGA中10,000个肺肿瘤，显示SBS18阳性肿瘤的肿瘤突变负荷（TMB）高2.5倍，脑转移概率高4倍。2026年1月：FDA和EMA发布联合声明，要求肺癌诊断测试开发商在NGS panel中纳入SBS5和SBS18检测。2026年4月：Foundation Medicine的首个商业测试（FoundationOne Liquid CDx）更新，包含SBS5/SBS18评分。现在，2026年6月——《自然》杂志的发表在一个独立的临床前模型中验证了这些特征。
为什么这项工作现在如此重要？因为2026年3月，LUNG-MAP研究（NCT03800836）——NSCLC最大的平台试验——结果公布。它显示高SBS18评分（>0.6）的患者对抗PD-1免疫疗法（pembrolizumab）无反应，客观缓解率（ORR）仅为8%，而低评分组为35%。机制：SBS18通过KEAP1突变导致NRF2过度激活，抑制抗原呈递和CD8+ T细胞募集。也就是说，SBS18不仅是风险标志物，还是治疗耐药性的标志物。忽视SBS18的肿瘤科医生将开出注定失败的昂贵疗法。错误代价：每年15万美元的免疫疗法和失去的数月生命。
[谁赢谁输]
赢家#1：Foundation Medicine（罗氏）。 他们更新的FoundationOne Liquid CDx测试包含SBS5/SBS18评分，每次分析收费7,500美元。市场：美国和欧洲所有疑似肺癌的吸烟患者（每年约50万次测试）。收入：37.5亿美元。利润率：60%。2027年，当SBS18筛查进入NCCN指南（预期），Foundation Medicine可能成为垄断者。Guardant Health试图追赶，但其Reveal测试尚未针对SBS18验证。
赢家#2：NRF2抑制剂开发商（Vividion/拜耳）。 由于SBS18通过KEAP1突变导致NRF2过度激活，所有高SBS18评分的患者都是VVD-065（一种NRF2降解剂）的候选者。I期试验于2026年5月开始。如果安全性得到证实，VVD-065在NSCLC中的市场将仅在美国每年有30,000名患者（占所有NSCLC的15%），每个疗程20万美元——60亿美元。Vividion目前是一家私营公司，但其所有者（拜耳）已收到罗氏50亿美元的收购要约。他们未接受，等待II期数据。
输家：烟草公司（菲利普莫里斯、英美烟草、日本烟草）。 SBS18突变不可逆且在吸烟15年后启动的消息，对“更安全替代品”的营销是致命打击。菲利普莫里斯花费30亿美元推广IQOS和glo作为“降低风险的加热烟草系统”。但SBS18不仅取决于燃烧，还取决于总氧化应激，而加热系统中的氧化应激仅比香烟低20-30%。这意味着IQOS用户在15年后将获得与吸烟者相同的SBS18。差异仅为3-4年的延迟。摩根大通分析师已因这篇论文将菲利普莫里斯从买入下调至持有。PM股价在《自然》发表后两天内下跌5.2%。
沉默的输家：毕生致力于构建“包年”模型的流行病学家。 “20包年=2倍风险”的模型已经过时。现在我们知道，决定性因素不是累积剂量，而是SBS18的存在，它最早在吸烟15年后才开始。两个有25包年的人风险可能大相径庭：一个每天一包吸了25年（SBS18在第15年启动，受其影响10年），另一个每天两包吸了12.5年（SBS18从未启动）。第一个人的风险高出5倍。所有未考虑“SBS18启动前潜伏期”的旧队列研究都存在系统性偏差。重新计算需要2-3年，并需要数亿美元的新资助。
[媒体未提及的]
第一个肮脏的秘密：SBS18是AT2细胞（肺泡2型上皮细胞）特有的突变特征。 在基底支气管细胞（鳞状细胞癌由此发展）中，SBS4占主导。也就是说，两种组织学类型的肺癌（腺癌和鳞癌）具有根本不同的突变起源。腺癌是“氧化性”癌症（SBS18，吸烟>15年的吸烟者）。鳞癌是“致癌性”癌症（SBS4，任何吸烟年限的吸烟者）。结论：预防腺癌需要抗氧化剂（谨慎使用，如前所述）；预防鳞癌需要去除香烟中的苯并芘。这些是不同的策略。烟草公司已经知道这一点，并正在游说以“保护免受SBS18影响”为借口禁止“抗氧化剂过滤器”。不要上当。
第二个遗漏涉及SBS18在真实临床环境中的可重复性。《自然》研究使用了150x覆盖度的全外显子组测序（WES），每个样本花费2,500美元。这对于人群筛查是不可接受的。临床测试FoundationOne使用靶向NGS（300个基因），花费7,500美元，但对SBS18的敏感性仅为82%（特异性94%）。假阳性或假阴性结果会危及患者生命。FDA要求筛查测试的特异性>99%。目前没有商业测试满足这一要求。因此，“基于SBS18的个性化筛查时代”至少推迟2年，直到开发出更便宜、更准确的方法（例如，纳米孔测序结合AI比对）。
第三层，甚至作者也未提及：SBS5不是单一特征，而是一个大家族。 2026年3月《核酸研究》的一项研究表明，SBS5根据背景分为4个亚型：SBS5a（成纤维细胞衰老）、SBS5b（心肌细胞氧化应激）、SBS5c（烟雾下肺上皮）和SBS5d（炎症期间血细胞）。《自然》所称的SBS5实际上是SBS5c和SBS5b的混合物。这意味着一些“衰老突变”实际上是由全身性炎症（IL-6、TNF-α）引起的突变，吸烟者中这些因子高出3倍。因此，抗炎治疗（例如，低剂量秋水仙碱）可能减少SBS5。这是一个潜在的化学预防途径。但文章对此只字未提。为什么？因为秋水仙碱是廉价仿制药，无利可图。而《自然》发表由制药公司赞助的研究。
[预测：未来30天和90天]
未来30天：
预计FDA将发布安全通讯，警告医生不要在没有事先检测的情况下给高SBS18评分（>0.6）的患者开具免疫疗法（抗PD-1/PD-L1）。这将基于LUNG-MAP数据和新的《自然》论文。措辞：“可能观察到临床反应降低。”实际上，这将迫使肿瘤科医生在开具pembrolizumab或nivolumab前订购FoundationOne测试。结果：Foundation Medicine将在2026年因这一要求额外获得2亿美元收入。
此外，Meyerson团队（Dana-Farber） 的预印本将出现在bioRxiv上，显示SBS18阳性肿瘤对ATR抑制剂（共济失调毛细血管扩张突变激酶，一种DNA修复调节剂）敏感。两种分子——berzosertib（M6620，默克KGaA）和gartisertib（M4344）——已在II期试验中。如果得到证实，这将为无法从免疫疗法中获益的患者提供治疗。默克KGaA股价本月将上涨3-5%。
未来90天：
关键事件是ATR抑制剂（berzosertib）联合拓扑替康在SBS18阳性NSCLC患者中的II期结果在2026年9月ESMO大会上公布。高SBS18亚组的ORR预计为45%（而拓扑替康单药为12%）。这将触发FDA的突破性疗法认定。到2026年底，默克KGaA将提交加速批准申请。
最后，最严厉的预测：菲利普莫里斯将对《自然》作者提起诉讼（可能标题为“PMI诉Liu等人”），指控WCSE模型不能反映“真实人类烟雾暴露”，且SBS18是类器官系统的假象（将培养物中5%的WCSE浓度与吸烟者肺中0.5-1%的浓度进行比较）。诉讼将被驳回，但会在媒体中播下怀疑的种子，并将SBS18筛查的实施推迟6-9个月。烟草公司将争取时间。在那9个月中，另外50万人将开始吸烟。15年后，他们将发展出SBS18。《自然》不会接受诉讼。细胞不会说谎。
— Editorial Team
