西伯利亚科学家基于核酸开发治疗癌症和艾滋病的“智能药物”
俄罗斯科学院西伯利亚分院化学生物学与基础医学研究所的专家们正在研发一类新型药物——治疗性寡核苷酸。这些“智能”分子能够特异性靶向突变的RNA，为治疗包括癌症和艾滋病在内的严重遗传性和感染性疾病开辟了可能性。
治疗性寡核苷酸：西伯利亚科学家如何为癌症和艾滋病创造“智能药物”
引言
“核心理念是：一旦我们确定了病原体的遗传结构，就可以创建一种构建体，专门针对该‘害虫’的基因组。”
俄罗斯科学院西伯利亚分院化学生物学与基础医学研究所副所长、化学博士德米特里·佩什内用这些话描述了目前在新西伯利亚科学城正在进行的一场科学革命的本质。这关乎治疗性寡核苷酸——能够像生物体的软件代码一样“开启”和“关闭”基因的合成核酸片段。
这项被诺贝尔奖得主西德尼·奥尔特曼称为“未来抗生素”的技术，可以治疗曾经被认为无法治愈的疾病：肿瘤学、艾滋病、遗传性疾病和结核病。如今，俄罗斯科学家即将创建首个国产此类药物，开发出全球尚无类似物的独特分子——磷酸胍。
事件详情与时间线
什么是治疗性寡核苷酸？
寡核苷酸是由13-25个核苷酸组成的短链核酸（DNA或RNA）。它们的“智能”特性源于其能够与细胞中信使RNA的互补序列结合，从而阻断“异常”或过量蛋白质的合成。
治疗性寡核苷酸的主要类别：
- 反义寡核苷酸——与靶标mRNA结合并使其失活（nusinersen用于脊髓性肌萎缩症）
- 小干扰RNA——触发RNA干扰，“沉默”基因（patisiran用于淀粉样变性）
- 适配体——折叠成独特的三维结构，与靶标蛋白结合
迄今为止，全球已有24种寡核苷酸药物获批用于16种临床适应症。仅在2025年，FDA就批准了三种此类新药：fitusiran（血友病）、donidalorsen（遗传性血管性水肿）和plozasiran（家族性乳糜微粒血症综合征）。
俄罗斯的研发：磷酸胍
俄罗斯研发的关键区别在于一种全新的寡核苷酸化学修饰，称为“磷酸胍”。
科学家正在解决的问题： 天然寡核苷酸在进入体内后会遇到防御机制——它们会受到核酸酶（破坏外来DNA/RNA的酶）的攻击。为了到达靶标，需要进行化学修饰以“欺骗”身体。
“人体和其他生物一样，拥有一整套对抗外来核酸的武器库，”德米特里·佩什内评论道。“所以问题是：我们需要开发能够欺骗生命系统、到达靶标、发挥作用且无毒的寡核苷酸衍生物。”
磷酸胍的优势：
- 在生物体液中的稳定性——不被核酸酶降解
- 无毒性——已完成的试验未显示副作用
- 合成简便——可在标准自动化设备上生产
- 完全国产化研发——俄罗斯的知识产权
递送系统：如何将药物送到正确的细胞
ICBFM SB RAS科学家解决的第二个关键问题是靶向递送。当静脉注射时，寡核苷酸会分布到全身并迅速被肾脏排出，无法到达靶标。
“有许多蛋白质的过度表达与癌症、炎症等相关，”ICBFM SB RAS核酸生物化学实验室主任、生物学博士玛丽娜·曾科娃解释道。“反义核苷酸可以抑制它们的合成，从而抑制感染的扩散。主要问题是如何将其递送到正确的位置。”
已开发的解决方案： 科学家使用阳离子脂质体——由脂质构建的、大小不超过100纳米的颗粒。它们与寡核苷酸结合，在血液中保护它们，并促进细胞进入。
针对肿瘤学的个性化递送： 脂质体用叶酸修饰，因为癌细胞表面过度表达叶酸受体。这确保了与肿瘤细胞的靶向相互作用。“我们现在正试图创建更复杂的寻址系统，寻找附着肽和抗体的方法，这些肽和抗体可以刺激复合物被特定细胞摄取，”玛丽娜·曾科娃补充道。
开发现状与前景
这项工作是在诺贝尔奖得主西德尼·奥尔特曼领导的俄美生物医学化学实验室框架内进行的。
当前阶段： 科学家们正在接近体内研究，选择最有希望的候选药物进行临床前试验。
干预靶标：
- 结核病——已显示出对抗科赫杆菌类似物的潜力
- 基因突变——杜氏肌营养不良症，其中寡核苷酸纠正mRNA成熟过程
- 肿瘤学——抑制过度表达的癌蛋白
- 艾滋病——抑制病毒蛋白合成
近期计划： 在研究所与俄罗斯科学院西伯利亚分院细胞学与遗传学联邦研究中心合作开展临床前试验。“我们正在接近项目的尾声，但并非工作的终点。实验室将保留，研究将继续进行，”德米特里·佩什内强调。
2026年7月，ICBFM SB RAS将举办全俄会议“工程生物学与生物制药学”，届时将讨论治疗性核酸、适配体、RNA和DNA疫苗以及靶向递送系统。
影响与意义
对医学科学：确认全球趋势
2025年对于全球寡核苷酸治疗来说是具有里程碑意义的一年：随着24种获批药物，这类药物终于从实验阶段过渡到临床成熟阶段。现代研究使用GalNAc偶联实现肝脏靶向递送、化学修饰以抵抗核酸酶，以及AI设计以提高特异性。
俄罗斯的磷酸胍研发顺应了这一全球趋势，为稳定性和递送问题提供了一种全新的化学解决方案。“奥尔特曼教授本人将这类基于寡核苷酸的化合物称为未来的抗生素，”德米特里·佩什内指出。
对俄罗斯医疗保健：技术主权
磷酸胍的研发完全是国内知识产权。在外国专利阻碍许多技术使用的环境下，创建自己的寡核苷酸药物平台具有战略意义。
“上述衍生物已获得专利，而我们了解其合成原理，本可以善意地自行制造类似物，但我们无权使用他人的工作平台，因为那不是我们的知识产权，”德米特里·佩什内解释道。
对肿瘤学：新视野
肿瘤学方向尤为重要。“问题在于，大多数恶性肿瘤的表面受体（识别标记）很少，”玛丽娜·曾科娃表示。然而，叶酸的使用以及附着肽和抗体的前景，为即使是侵袭性、转移性肿瘤的靶向治疗开辟了道路。
另一个方向是诊断：ICBFM SB RAS的科学家还在开发用于生物传感器的荧光核酸衍生物，这些传感器可以在患者床边检测突变，无需复杂的PCR设备。
关键参与者的反应
国际科学界确认了这一方向的前景。在发表于《分子治疗：核酸》（2025年）的一篇综述文章中，作者指出：“核酸已被确立为靶向编码和非编码序列的治疗药物。包括siRNA、mRNA、适配体和反义寡核苷酸在内的几种核酸模态已获得监管机构批准用于治疗。”
合作伙伴与协作： 磷酸胍的开发者与来自莫斯科、瑞典和英国的同事保持联系，提供衍生物用于独立分析。“在由其他方进行的测试中，也确认了所述特性的存在，”德米特里·佩什内指出。
俄罗斯科学院西伯利亚分院和俄罗斯国家技术集团支持这一方向的发展。2026年，新西伯利亚科学城将举办一次关于工程生物学和生物制药学的专业会议，表明该主题的高度优先性。
预测与结论
ICBFM SB RAS的治疗性寡核苷酸研发正处于从基础研究向临床前试验过渡的关键阶段。
近期前景（2026-2027年）：
- 完成最有希望的体内研究候选药物的筛选
- 在研究所和俄罗斯科学院西伯利亚分院细胞学与遗传学联邦研究中心启动临床前试验
- 扩大靶标范围——从结核病到肿瘤学和遗传性疾病
长期挑战（2028-2030年）：
- 进入人体临床试验——最困难且最昂贵的阶段
- 确保磷酸胍的可扩展生产
- 获得俄罗斯联邦卫生部的监管批准
主要结论：
新西伯利亚的科学家们不仅在创造一种新药，而是在为整个“智能药物”类别创建一个技术平台。磷酸胍可能成为俄罗斯对全球寡核苷酸治疗趋势的回应——这一趋势预计在未来几十年内只会加速发展。
正如德米特里·佩什内所说：“我们正在接近项目的尾声，但并非工作的终点。”这句话道出了当前时刻的关键特征：基础性突破已经取得，但从实验室样品到药房的道路才刚刚开始。然而，俄罗斯拥有自己的原创治疗性核酸平台这一事实，让我们能够以谨慎但切实的乐观态度展望未来。
— Editorial Team
