维生素D类似物在临床试验中显示出对胰腺癌的疗效
在丹娜-法伯癌症研究所领导的一项1期临床试验中，药物帕立骨化醇联合化疗改善了无进展生存期，并改变了保护性肿瘤微环境，据《自然·癌症》报道。
分析摘要：帕立骨化醇——沉默的基质杀手，还是又一个‘维生素’肥皂泡？
日期： 2026年5月27日
来源：《自然·癌症》，丹娜-法伯癌症研究所/索尔克研究所。
[核心]：真正发生了什么
过去十年，胰腺癌（PC）治疗的现状并未发生根本性改变。FOLFIRINOX或吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇等方案遇到了‘基质屏障’——一层致密的纤维包膜，物理上阻碍化疗渗透并抑制免疫。业内人士称之为‘水泥肿瘤’。
我们在5月25日看到的并非CAR-T式的‘突破’，而是一种新范式的验证。丹娜-法伯的研究人员（Kimberly Perez, Brian Wolpin）并未尝试用新毒物杀死癌症。他们使用帕立骨化醇（一种经FDA批准用于继发性甲状旁腺功能亢进的维生素D类似物）作为空间调节剂。
本质：不是轰炸肿瘤，而是将‘坏的’癌症相关成纤维细胞转变为‘平静的’成纤维细胞。数字胜于雄辩：
- 部分缓解率：42%（帕立骨化醇组）对比 9%（安慰剂组）。
- 一年进展率：治疗组5例患者对比对照组0例。
非显而易见的洞察（隐藏在新闻稿背后）：
大多数评论者忽略了关于高钙血症的细节。在口服组的12例患者中，有5例血钙水平升高。这不仅仅是副作用——它是一个‘工作指标’。帕立骨化醇是维生素D衍生物；其靶点是核受体。高钙血症意味着药物真正实现了全身渗透并超载了代谢。在肿瘤学中，这是一个罕见的案例，其中‘毒性’作为生物标志物，表明基质重塑已被触发。索尔克的研究人员（Ronald Evans）10年前在小鼠中就知道这一点，但直到《自然·癌症》发布才公开剂量-反应数据。
时间线与背景
当前发表是一项学术‘长期积累’的成果，这一想法几乎被扼杀。
- 2014年（索尔克研究所）： Evans在《细胞》上发表论文，显示VDR激动剂可以‘安抚’胰腺星状细胞。大型制药公司对此不感兴趣——帕立骨化醇价格低廉，且已获专利用于肾脏疾病。
- 2018-2020年（丹娜-法伯癌症研究所）： 1b/2期试验（NCT03520790）开始入组。巧妙的设计：三个组（静脉注射、口服、安慰剂）并进行靶向活检。当时业内窃窃私语：‘这是学术自杀，胰腺癌活检是噩梦，患者会退出。’
- 2023-2024年： 研究主要完成。数据‘搁置’了近两年——这明确表明主要终点（安全性）已达到，但生存获益模糊（p值无临床意义，样本量小）。
- 2026年5月25日： 在《自然·癌症》上发表。他们将焦点从‘生存’转向了‘分子重塑’（T细胞浸润、成纤维细胞活化减少），这看起来是为大型3期试验做准备。
谁赢谁输
赢家：
- 美国共和党医院（丹娜-法伯、索尔克）： 他们开创了药物再利用的先例。现在他们可以推动NIH资助，研究帕立骨化醇在卵巢癌或肺癌中的应用。
- 保险公司和Medicare： 帕立骨化醇（仿制药）成本低廉（在俄罗斯，例如，每批采购约68万卢布，与化疗相比微不足道）。如果该方案进入NCCN指南，将节省被CAR-T或抗体耗尽的预算。
- 聪明的风险基金： 他们正在收购针对基质的初创公司（透明质酸酶、聚焦FAP）。
输家：
- 礼来和其他新型化疗药物开发商： 帕立骨化醇抢走了‘成功机制’。如果你能用一种老维生素廉价地‘软化’肿瘤，为什么还要为实验性靶向治疗的一个疗程支付20万欧元？
- Theriva Biologics（VCN-01）： 这是直接竞争对手。他们的溶瘤病毒也攻击基质，但它是生物制品，生产复杂。帕立骨化醇42%缓解率的消息对Theriva的股价是打击。
媒体未提及的内容
- 生物标志物问题（VDR）： 作者写道，维生素D受体（VDR）高表达的患者生存期更长。但对胰腺癌活检的分析显示，30-40%的患者初始VDR表达低或为零。这意味着60%的患者服用该药只会产生毒性而无获益。VDR检测是广泛应用的‘绊脚石’。
- 奇怪的成纤维细胞统计数据： 2025年，《HPB》上的一篇论文显示，帕立骨化醇矛盾地使‘permCAF’（坏的）和‘restCAF’（好的）成纤维细胞之间的生存期正常化。但在本研究中，他们承认：成纤维细胞数量并未减少，只是其活化状态改变。这是一种脆弱的平衡。一旦停用帕立骨化醇（或患者因VDR突变产生耐药性），基质塌陷会卷土重来。这是姑息性治疗，而非治愈性。
- 口服剂型的博弈： 口服组显示出略高的生物利用度，但副作用更多（肾结石）。内部消息：制药公司现在正在寻求开发帕立骨化醇的前药，以减轻高钙血症。关注未来2-3个月内罗氏和诺华的专利申请。
预测：未来30天和90天
30天：
一波回顾性分析。我预计至少会有2-3篇《新英格兰医学杂志》或《JAMA Oncology》的评论批评样本量小（仅36例患者）。股票炒作将开始——与基质重塑相关的小型生物技术公司（如FibroGen）的股票将短期上涨，但很快会回调。
90天：
丹娜-法伯将提交3期方案（预计8月在clinicaltrials.gov上注册）。关键：方案必须包含按VDR水平分层。如果没有，则意味着Perez-Wolpin团队试图向所有患者推广该药，掩盖在VDR阴性患者中的失败。我们还将看到‘帕立骨化醇 + PEP抑制剂’等联合方案的尝试——这是基质重编程的下一步逻辑。
分析师结论： 不要把帕立骨化醇当作万能药。它是‘软化’混凝土墙的工具，但攻城锤（化疗）仍需强大。主要风险是口服给药时40%的患者出现高钙血症。等待静脉注射方案或利尿策略。确实有突破，但它是渐进式的（在生存曲线尾部额外增加约5个月的生命），而非革命性的。
— Editorial Team
