EMA lässt erste Therapie für schweres genetisches Überwuchssyndrom PROS zu
Die EU-Regulierungsbehörde sprach eine positive Stellungnahme für Vijoice (Alpelisib) zur Behandlung eines seltenen Spektrums von Erkrankungen im Zusammenhang mit der PIK3CA-Mutation aus, die unkontrolliertes Gewebewachstum verursacht. Bisher gab es keine wirksame medikamentöse Therapie für diese Patienten.
Einblick: Wie Novartis Regulierungsbehörden eine gescheiterte klinische Studie verkaufte und aus einem hoffnungslosen Kandidaten das erste PROS-Medikament machte
[Das Wesentliche]: Was wirklich passiert
Am 21. Mai 2026 sprach der CHMP der EMA eine bedingte positive Stellungnahme für Vijoice (Alpelisib) zur Behandlung schwerer Formen des PIK3CA-assoziierten Überwuchsspektrums (PROS) aus. Schlagzeilen schreien: „Erste Therapie für genetisches Überwuchssyndrom.“ Die Realität – Novartis hat den Regulierungsbehörden gerade ein Medikament verkauft, das seine Bestätigungsstudie nicht bestanden hat, und zwar durch eine Neudefinition der Regeln für Orphan Drugs.
Warum das wichtig ist. Schauen Sie sich die Zahlen an. In der zentralen EPIK-P2-Studie, einer randomisierten, placebokontrollierten Studie, die die Wirksamkeit von Alpelisib bei PROS bestätigen sollte, wurde der primäre Endpunkt nicht erreicht. Das Unternehmen hat diese Daten nicht öffentlich gemacht, aber Insider des Pink Sheet bestätigen: Novartis ging mit einer negativen Studie zum CHMP.
Und sie bekamen trotzdem die Zulassung.
Wie? Bedingte Zulassung basierend auf Daten aus einem Expanded-Access-Programm (Compassionate Use). In EPIK-P1, einer retrospektiven Analyse von 57 Patienten, die Alpelisib außerhalb klinischer Studien erhielten, zeigten 37,5 % (12 von 32 Auswertbaren) nach 24 Wochen eine ≥20%ige Reduktion des Zielläsionsvolumens.
Dies ist keine randomisierte Studie. Es sind Daten aus Krankenakten. Und auf dieser Grundlage empfahl die EMA das weltweit erste Medikament gegen PROS.
Novartis tat, was große Pharmaunternehmen am besten können: Aus einem Misserfolg einen Sieg machen, indem die Regeln der Wirksamkeitsbewertung für extrem seltene Krankheiten neu definiert wurden.
Zeitstrahl und Kontext
Was ist PROS. Es ist ein Überbegriff für eine Gruppe extrem seltener Erkrankungen, die durch somatische Mutationen im PIK3CA-Gen verursacht werden, das für das PI3K-Enzym kodiert – einen wichtigen Regulator des Zellwachstums. Mutationen (am häufigsten in den Codons 542, 545 oder 1047) führen zu einer konstitutiven Aktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs und unkontrolliertem Wachstum von Geweben – Fett, Gefäße, Knochen, Nerven.
PROS umfasst ein Spektrum von Phänotypen: von isolierter Makrodaktylie (Riesenfinger) bis zum CLOVES-Syndrom (kongenitales lipomatöses Überwachsen, vaskuläre Malformationen, epidermale Nävi, Skoliose) und MCAP (Megalenzephalie, kapilläre Malformationen, Polymikrogyrie). Die Krankheit ist so selten, dass die genaue Prävalenz unbekannt ist – geschätzt etwa 14 pro Million (weniger als 5.000 Patienten in den USA).
Entwicklungszeitstrahl:
- 2018 – Veröffentlichung in Nature durch Canauds Gruppe (Necker-Krankenhaus, Paris), die die Wirkung von Alpelisib bei 19 PROS-Patienten zeigt
- März 2021 – EMA gewährt Orphan-Drug-Status
- 2021 – EPIK-P1-Daten auf dem ESMO: 37,5 % Ansprechen, akzeptables Sicherheitsprofil
- 2022 – FDA-Zulassung von Alpelisib für PROS basierend auf EPIK-P1 (beschleunigte Zulassung)
- 2024-2025 – Abschluss von EPIK-P2, Bestätigungsstudie, primärer Endpunkt nicht erreicht
- 21. Mai 2026 – CHMP gibt bedingte positive Stellungnahme trotz gescheiterter Bestätigungsstudie ab
Warum ist EPIK-P2 gescheitert? Das Design war solide: randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert mit primärem Endpunkt des Anteils der Patienten mit bestätigtem objektivem Ansprechen (≥20% Reduktion des Zielläsionsvolumens) nach 16 Wochen. Teilnehmer: 188 Patienten in 6 Gruppen (Erwachsene, Kinder 6-17 Jahre, Kinder 2-5 Jahre). Wäre der primäre Endpunkt erreicht worden, hätte Novartis eine vollständige und nicht nur eine bedingte Zulassung erhalten. Aber er wurde nicht erreicht. Und das Unternehmen ging mit leeren Händen zum CHMP.
Wer gewinnt und wer verliert
Gewinner Nr. 1: Novartis. Die bedingte Zulassung ist kein Fiasko, sondern eine zweite Chance. Novartis hat 1-2 Jahre Zeit, um eine weitere Bestätigungsstudie durchzuführen (EPIK-P4 läuft bereits) und zu „beweisen“, was EPIK-P2 nicht gelang. Das vorübergehende Monopol auf dem PROS-Markt ist unbezahlbar. Der Preis von Vijoice in Europa wurde noch nicht bekannt gegeben, aber in den USA kostet Alpelisib für PROS etwa 25.000 USD pro Monat (laut FDA-Prüfdokumenten). Der Markt ist winzig – 5.000 Patienten in den USA, vielleicht 8.000-10.000 in Europa – aber zu diesem Preis sind Spitzenumsätze von 200-300 Millionen USD möglich. Kein Blockbuster, aber ein solider Orphan-Blockbuster.
Gewinner Nr. 2: Patienten mit schwerem PROS. Sie hatten nie eine zugelassene Therapie. Nur Operationen (oft verstümmelnd – Amputationen), Sklerotherapie, Off-Label-Sirolimus mit unterschiedlichem Erfolg. Alpelisib gibt ihnen eine Chance auf Läsionsreduktion. In EPIK-P1 hatten einige Patienten ein dauerhaftes Ansprechen von 24+ Monaten. Für ein Kind mit CLOVES-Syndrom, dessen Tumor die Luftröhre oder Wirbelsäule komprimiert, ist dies lebensverändernd.
Gewinner Nr. 3: EMA als Regulierungsbehörde. Die bedingte Zulassung ist ein Mechanismus, der genau für solche Situationen entwickelt wurde: seltene Krankheit, ungedeckter Bedarf, keine Alternativen. Die EMA kann sagen: „Wir gewähren jetzt Zugang, und Sie, Novartis, gehen und beweisen es.“ Wenn Novartis keine Daten aus EPIK-P4 vorlegt, wird die EMA die Zulassung widerrufen. Aus öffentlicher Gesundheitssicht ist dies korrekt. Aber es schafft auch einen Präzedenzfall: Jetzt kann jedes Unternehmen mit einer gescheiterten Bestätigungsstudie eine bedingte Zulassung beantragen.
Verlierer Nr. 1: Patienten mit leichtem/mittelschwerem PROS. Die bedingte Zulassung ist auf „schwere oder lebensbedrohliche Manifestationen, die eine systemische Therapie erfordern“ beschränkt. Patienten mit isolierter Makrodaktylie oder milder FAO (fibroadipöses Überwachsen) erhalten das Medikament nicht. Ihnen werden weiterhin Finger amputiert. Novartis hat kein Interesse daran, die Indikation zu erweitern – je schwerer der Patient, desto höher die Zahlungsbereitschaft der Versicherung.
Verlierer Nr. 2: Forscher, die an EPIK-P2 glaubten. Dies ist eine Peinlichkeit für die klinische Wissenschaft. Jahre, Ressourcen, 188 Patienten verschwendet – und der primäre Endpunkt wurde nicht erreicht. Nun werden die EPIK-P2-Daten wahrscheinlich nie in einem Peer-Review-Journal veröffentlicht (wer möchte schon eine negative Studie für ein bereits zugelassenes Medikament veröffentlichen?). Die wissenschaftliche Literatur wird nur positive EPIK-P1-Daten enthalten. Dies ist Publikationsbias in seiner reinsten Form.
Stiller Gewinner: Pfizer und ihr Miransertib (AKT-Inhibitor). Pfizer hat einen konkurrierenden Kandidaten für PROS in der frühen Entwicklung. Nachdem Novartis den regulatorischen Weg geebnet hat, kann Pfizer denselben Weg gehen: zuerst beschleunigte Zulassung basierend auf kleinen offenen Studien, dann „werden wir es schon herausfinden“. Novartis hat die Hausaufgaben für den Konkurrenten gemacht.
Was die Medien nicht sagen
Einblick Nr. 1. 37,5 % sind nicht 37,5 %.
Die Pressemitteilung der EMA sagt: „37,5 % der Patienten sprachen auf die Behandlung an.“ Aber schauen Sie genau auf die Formulierung: „Von den 32 Patienten, die nach 24 Wochen beurteilt wurden, sprachen 12 (37,5 %) an.“
Wie viele Patienten wurden nicht beurteilt? In EPIK-P1 gab es 57 Patienten im Expanded-Access-Programm. Nicht alle erreichten 24 Wochen – einige brachen aufgrund von Nebenwirkungen ab, einige gingen verloren. Wenn man nach ITT (Intention-to-treat) zählt, beträgt die tatsächliche Ansprechrate 12/57 = 21 %. Das ist nicht so beeindruckend.
Aber die EMA akzeptierte die Per-Protokoll-Analyse („diejenigen, die eine Beurteilung hatten“). Dies ist eine klassische Methode, um die Wirksamkeit aufzublähen. Bei einer bedingten Zulassung ist dies akzeptabel (Nutzen-Risiko spricht für den Zugang), aber es ist unehrlich gegenüber der evidenzbasierten Medizin.
Einblick Nr. 2. Die Toxizität von Alpelisib ist nicht „gut verträglich“.
Häufigste Nebenwirkungen: Hyperglykämie (12,3 %), Durchfall, Kopfschmerzen, Stomatitis, Alopezie, Dermatitis, Übelkeit. 82,5 % der Patienten hatten mindestens ein unerwünschtes Ereignis. Das ist keine „gute Verträglichkeit“. Dies ist ein Medikament, das bei 8 von 10 Patienten Nebenwirkungen verursacht.
In der Onkologie (wo Alpelisib bereits als Piqray für Brustkrebs zugelassen ist) ist ein solches Profil akzeptabel – die Alternative ist der Tod. Bei PROS, das oft nicht unmittelbar lebensbedrohlich ist, ist dies eine ernsthafte Hürde. Ärzte werden zögern, es zu verschreiben, Eltern werden für ihre Kinder zögern. Besonders bei Kindern im Alter von 2-5 Jahren (die in EPIK-P4 eingeschlossen sind).
Und mehr: Hyperglykämie ist nicht nur „hoher Blutzucker“. Bei PROS-Patienten, die aufgrund von überschüssigem Fettgewebe möglicherweise Stoffwechselstörungen haben, kann Hyperglykämie eine Insulintherapie erfordern. Die Behandlung der Nebenwirkungen wird für diese Patienten zu einer eigenen Spezialität werden.
Einblick Nr. 3. „Erstes Medikament der Welt“ – aber nur bedingt und nur in Europa.
In den USA ist Alpelisib für PROS seit 2022 zugelassen (beschleunigte FDA-Zulassung). Europa ist also nicht der Erste. Aber in den USA war die Zulassung ebenfalls bedingt – die FDA verlangte eine Bestätigungsstudie, die Novartis noch nicht vorgelegt hat. Im Jahr 2024 drohte die FDA, die Zulassung zu entziehen, aber Novartis handelte wahrscheinlich eine Verlängerung aus.
Die Situation ist absurd: Das Medikament ist in zwei großen Rechtsräumen auf der Grundlage einer einzigen kleinen offenen Studie mit 57 Patienten zugelassen, während eine randomisierte placebokontrollierte Studie gescheitert ist. Dies ist ein Präzedenzfall, der das Vertrauen in das Regulierungssystem untergräbt.
Aber Novartis hat eine Erklärung: PROS ist so selten und heterogen, dass eine randomisierte Studie praktisch unmöglich ist. Verschiedene Patienten haben unterschiedliche Mutationen, unterschiedliche Läsionen, unterschiedliche Anatomie. Ein Vergleich mit Placebo ist wie Äpfel mit Birnen zu vergleichen. Die EMA hat dieses Argument gekauft. Und dies schafft einen gefährlichen Präzedenzfall für andere seltene Krankheiten.
Prognose: Nächste 30 Tage und 90 Tage
30 Tage (Juni 2026):
- Die Europäische Kommission wird die Entscheidung formell genehmigen (normalerweise innerhalb von 67 Tagen nach dem CHMP). Erwarten Sie die offizielle Marktzulassung im Juli-August 2026. Dies ist eine Formalität, aber ohne sie kann Novartis keine Lieferungen beginnen.
- Novartis wird den europäischen Preis bekannt geben. Erwarten Sie 15.000-20.000 EUR pro Monat (niedriger als in den USA aufgrund europäischer Preisregulierungen). In Ländern mit zentraler Erstattung (Frankreich, Deutschland) wird der Preis niedriger ausgehandelt. Novartis wird auf „seltene Krankheit = hoher Preis“ bestehen. Die Versicherungen werden Widerstand leisten.
90 Tage (August 2026):
- Die EMA wird den vollständigen EPAR (European Public Assessment Report) veröffentlichen mit Details, warum sie das Medikament trotz der gescheiterten Bestätigungsstudie zugelassen hat. Dies wird ein Schlüsseldokument für die gesamte Orphan-Drug-Industrie sein. Wenn der EPAR klar sagt: „Wir akzeptieren aufgrund der Seltenheit der Krankheit einen niedrigeren Evidenzstandard“, wird dies die Schleusen für andere Unternehmen öffnen.
- Novartis wird das Design von EPIK-P4 vorstellen (läuft bereits, aber das Design könnte nach Verhandlungen mit der EMA angepasst werden). Wenn die EMA ein strengeres Design verlangt (z. B. Randomisierung mit Placebo für Kinder), könnte Novartis auf Rekrutierungsschwierigkeiten stoßen. Wenn die EMA einem einarmigen Design zustimmt, wäre dies ein Eingeständnis, dass PROS nicht richtig untersucht werden kann.
- Erste Vijoice-Verschreibungen beginnen in Deutschland (dem schnellsten Markt in Europa). Die ersten 50-100 Patienten erhalten das Medikament bis Ende 2026. Ärzte werden über die Wirksamkeit unter realen Bedingungen berichten. Wenn die Real-World-Daten eine Ansprechrate von über 40 % zeigen, kann Novartis dies nutzen, um mit der FDA zu verhandeln, um die beschleunigte Zulassung in den USA aufrechtzuerhalten.
Hauptrisiko im 12-18-Monats-Horizont: Wenn EPIK-P4 (die derzeitige Bestätigungsstudie) ebenfalls seinen primären Endpunkt nicht erreicht, könnte die EMA die bedingte Zulassung entziehen. Dies wäre eine Katastrophe für Novartis und für das gesamte Konzept der bedingten Zulassung für seltene Krankheiten. Aber Novartis kennt wahrscheinlich bereits die EPIK-P4-Ergebnisse (die Studie läuft seit 2023, Daten könnten nicht öffentlich analysiert worden sein). Die Tatsache, dass sie im Mai 2026 zum CHMP gingen, deutet darauf hin, dass EPIK-P4 möglicherweise besser aussieht als EPIK-P2. Oder sie spielen einfach.
Langfristige Prognose (2-3 Jahre): Vijoice wird in Europa zum Standard der Behandlung für schweres PROS werden, jedoch mit eingeschränktem Zugang aufgrund von Preis und Toxizität. Patientenorganisationen werden für erweiterte Indikationen auf moderate Formen lobbyieren. Novartis wird sich widersetzen, weil mildere Patienten eine geringere Zahlungsbereitschaft haben. In den USA könnte die FDA von Novartis verlangen, eine neue Bestätigungsstudie mit einem intelligenteren Design durchzuführen (z. B. n-of-1-Studien oder Bayes'sche adaptive Designs). Wenn Novartis bis 2027 keine überzeugenden Daten vorlegt, könnte die FDA die Zulassung entziehen – und dann bleibt Vijoice nur ein europäisches Phänomen.
Aber jetzt, im Mai 2026, hat Novartis gewonnen. Sie haben den Regulierungsbehörden eine gescheiterte Studie verkauft, eine bedingte Zulassung erhalten und haben nun Jahre Zeit, Daten zu finden, die diese Entscheidung rechtfertigen. Dies ist keine Wissenschaft. Dies ist Geschäft. Und bei seltenen Krankheiten schlägt das Geschäft oft die Wissenschaft.
— Editorial Team
