俄罗斯开发基于核酸的癌症和艾滋病‘智能药物’
来自俄罗斯科学院西伯利亚分院化学生物学与基础医学研究所的新西伯利亚科学家正在创建一个平台，用于合成可‘编程’攻击疾病根源的寡核苷酸。
癌症与艾滋病的‘智能药物’：基于寡核苷酸的俄罗斯平台
引言
2026年4月，科学界关注到俄罗斯科学院西伯利亚分院化学生物学与基础医学研究所（ICBFM SB RAS）新西伯利亚科学家的一项进展。研究人员正在创建一个平台，用于合成寡核苷酸——核酸片段，可‘编程’以精确靶向疾病的根源。
这些化合物被称为‘智能药物’，因为它们能够识别并结合特定的基因序列。与攻击所有快速分裂细胞的传统化疗不同，寡核苷酸药物仅在有突变或RNA剪接错误的位置选择性作用。潜在靶点包括癌症、艾滋病、结核病以及杜氏肌营养不良等遗传病。
该研究建立在1970年代由院士德米特里·克诺尔创立的科学学派基础上，如今因ICBFM科学家自身的发现——磷酸胍类化合物——而获得新动力，这类化合物有望解决所有寡核苷酸药物的关键问题：在生物体液中的不稳定性。
事件详情与时间线
什么是寡核苷酸药物？
寡核苷酸是合成的短链核酸（DNA或RNA），是天然分子的生物相容、无毒类似物。其基本作用原理是互补性：了解病原体或突变基因的遗传结构后，可以创建一种仅与该靶点结合的药剂，就像钥匙配锁一样。
有几种作用机制：
- 反义——寡核苷酸与信使RNA（mRNA）结合，阻断蛋白质翻译或触发其被RNase H酶切割。
- RNA干扰（RNAi）——双链RNA激活RNA诱导沉默复合体（RISC），导致靶mRNA降解。
- 剪接调节——寡核苷酸改变前体mRNA的成熟过程，‘纠正’错误的外显子组装。
一个历史性的突破是1990年代末批准Vitravene（福米韦生）用于治疗巨细胞病毒视网膜炎——这是首个获批用于临床的反义寡核苷酸。
ICBFM SB RAS的关键进展
磷酸胍——俄罗斯的‘专有技术’
治疗性寡核苷酸的主要问题是快速降解。人体拥有核酸酶库，可破坏外来核酸。未修饰的分子在血液中约20分钟降解，并被肾脏排出。
国际公司通过化学修饰（硫代磷酸酯、2'-O-甲基等衍生物）解决了这个问题，但此类修饰已获专利。ICBFM SB RAS走自己的路，开发了磷酸胍——一类由新西伯利亚科学家首次描述的化合物。
| 特性 | 磷酸胍 |
|------|--------|
| 在生物体液中的稳定性 | 绝对（根据测试结果） |
| 毒性 | 未显示 |
| 合成简便性 | 可在标准设备上轻松合成 |
| 细胞穿透 | 存在问题，正在研究 |
| 知识产权 | 完全属于俄罗斯 |
正如ICBFM SB RAS副主任、化学科学博士德米特里·佩什内所指出的：‘在确保药物进入细胞方面仍存在一些问题，但也有一些进展。’
靶向递送系统
即使是最完美的分子，如果无法到达靶点也毫无用处。ICBFM科学家正在开发基于阳离子脂质的脂质体递送系统——大小达100纳米的颗粒，可结合寡核苷酸，在血液中保护它，并促进细胞进入。
关键特性：
- 生物降解——脂质在体内分解为天然无毒分子。
- 无免疫反应——系统不引发特异性免疫反应。
- 靶向能力——添加配体（如叶酸）可将复合物导向过度表达叶酸受体的肿瘤细胞。
与‘Vector’及国际合作伙伴的合作
寡核苷酸药物正在多个领域进行测试：
| 靶点 | 合作伙伴 | 状态 |
|------|----------|------|
| 艾滋病 | 国家病毒学与生物技术研究中心‘Vector’ | 活性分析 |
| 结核病 | ICBFM SB RAS（D.A. Stetsenko实验室） | 疗效研究 |
| 杜氏肌营养不良 | 英国科学家 | 效果分析 |
研究所的其他成就
在开发寡核苷酸药物的同时，ICBFM SB RAS还研发了俄罗斯首个基于基因改造溶瘤病毒VV-GMCSF-Lact的抗肿瘤药物，用于乳腺癌治疗。2022年5月，在N.N. Petrov国家肿瘤医学研究中心开始临床试验。在俄罗斯国内外均无直接类似物。
此外，还创建了用于检测体细胞突变（包括KRAS基因突变）的测试系统，以选择靶向抗癌治疗。
时间线
- 1967年——D.G. Knorre和N.I. Grineva提出基于寡核苷酸的治疗药物概念。
- 1975年——在新西伯利亚首次进行修饰核酸的基础研究。
- 2022年——溶瘤病毒VV-GMCSF-Lact的临床试验。
- 2024–2026年——磷酸胍平台的积极开发，国际合作。
- 2026年7月28–31日——全俄会议‘工程生物学与生物制药’在新西伯利亚科学城举行，纪念D.G. Knorre诞辰100周年。
影响与意义
对医学科学
创建寡核苷酸药物平台并非开发单一药物，而是整个疗法类别的技术基础。正如核酸生物化学实验室主任玛丽娜·曾科娃所解释：一旦建立了生产此类酸的设备，就无需为新药改变技术链——只需重新编程机器。
这意味着，当出现新病毒或患者中发现新突变时，从诊断到获得个性化药物的时间可能从数年缩短至数周。
‘靶点存在——就有定向药剂’的原则使寡核苷酸成为个性化医疗时代的理想工具，其中治疗根据疾病的个体遗传特征量身定制。
对俄罗斯制药业
磷酸胍是完全国内开发，不使用外国专利。在制裁和技术主权需求的背景下，这具有战略意义。
正如德米特里·佩什内所指出的：国际公司已编制了接近实现为药物的寡核苷酸化合物清单，但‘我们无权使用基于他人工作的平台，因为它不是我们的知识产权。’自有平台消除了这一限制。
自动化合成允许从毫克级扩大到多公斤级批次，使用标准设备降低了商业化门槛。
对患者和社会
对于癌症、艾滋病和遗传病理患者，‘智能药物’意味着：
- 靶向作用——仅攻击受影响的细胞，保护健康细胞。
- 克服耐药性——癌细胞对化疗产生耐药性的一种机制涉及多药耐药基因mdr1的过度表达。针对该基因的反义寡核苷酸已在创建中。
- 个性化治疗——能够根据患者肿瘤中的特定突变调整药物。
关键参与者的反应
德米特里·佩什内，ICBFM SB RAS副主任，化学科学博士：
‘阿尔特曼教授本人将这类基于寡核苷酸的化合物称为未来的抗生素。’ 据他所说，此类研究目前正处于革命前夜。
关于项目状态，佩什内澄清：‘我们目前拥有最有前景的药剂，但仍有一些工作要做……我们现在正处于接近体内实验的阶段。’ 他还强调，在诺贝尔奖得主西德尼·阿尔特曼领导下建立的实验室将保留，研究将继续。
玛丽娜·曾科娃，ICBFM SB RAS核酸生物化学实验室主任：
如果没有克诺尔院士支持的核酸化学学派的创建，新西伯利亚现在就不会开发未来的‘智能药物’。她还指出，过度修饰会使酸失去生物活性，因此需要平衡——仅修饰易降解区域。
国际合作：
磷酸胍的开发者与来自莫斯科、瑞典和英国的同事保持联系。由‘其他团队’进行的测试也证实了所需特性的存在。
预测与结论
近期展望（2026–2028年）
科学家的主要任务是完成基础研究，选择最有前景的候选药物进行临床前试验，并转向实验室动物的体内测试。为此，他们计划使用ICBFM自身的设施，并与俄罗斯科学院西伯利亚分院细胞学与遗传学研究所联邦研究中心合作。
2026年7月，全俄会议‘工程生物学与生物制药’将在新西伯利亚科学城举行，这些进展将向科学界展示。
现实评估
重要的是要理解：大规模应用仍遥遥无期。正如德米特里·佩什内坦诚承认：‘我们正接近项目的尾声，但并非工作的终点。’ 基础研究奠定基础，但通往注册药物的道路包括：
- 动物临床前研究（疗效、药代动力学、毒理学）
- 人体I–III期临床试验（安全性、疗效）
- 注册程序
在乐观情景下，这一过程可能需要5–10年。
未解决的问题仍然存在，主要是细胞递送。正如玛丽娜·曾科娃所指出的，最恶性的肿瘤表面受体很少——‘识别标记’——因此还需要大量工作。
关键结论
新西伯利亚科学家的开发并非‘万能药’，而是一个基础技术平台，可以催生针对多种疾病的整个药物家族。
ICBFM SB RAS创建的磷酸胍是独特的俄罗斯开发项目，在关键特性（稳定性、无毒性、合成简便性）上不逊于国外类似物，且不受专利限制。
对于俄罗斯医疗保健，建立寡核苷酸药物的国内专业知识是高技术制药领域的技术主权问题，其重要性堪比开发国内mRNA疫苗。
正如诺贝尔奖得主、俄美实验室负责人阿尔特曼教授所说，这类化合物确实可能成为‘未来的抗生素’。而俄罗斯完全有机会成为那个未来的领导者之一。
— Editorial Team
