罗氏新型抗生素挑战几乎对所有药物耐药的超级细菌
这家制药巨头正准备启动zosurabalpin针对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌感染的最终阶段试验。该药物的问世可能填补抗生素耐药性领域最可怕的空白之一，多年来医生们被迫使用毒性极强的联合用药。
医生们称其为“伊拉克细菌”——鲍曼不动杆菌随受伤士兵从热点地区返回，并在全球重症监护室（ICU）中牢牢扎根。它对医学武器库中的几乎所有药物都耐药，导致40%至60%的侵袭性感染患者死亡。上一类针对革兰氏阴性菌的新型抗生素问世已超过半个世纪。如今，罗氏宣布：zosurabalpin将进入最终第三阶段试验。这是50年来针对被世界卫生组织（WHO）和美国疾病控制与预防中心（CDC）列为对人类最危险威胁之一的超级细菌的首个全新武器。
从45000个分子库中发现的抗生素
Zosurabalpin的故事并非源于灵光一现，而是系统性的筛选。罗氏和哈佛大学的科学家们筛选了近45000种化合物，最终发现了一种束缚型大环肽——一种作用于此前无人涉足靶点的分子。
传统抗生素攻击细菌细胞壁、核糖体或DNA旋转酶。Zosurabalpin的作用机制完全不同：它阻断脂多糖从细菌内膜向外膜的转运。对鲍曼不动杆菌而言，这无异于死刑。本应构建保护性外壳的脂多糖在细胞内积累并变得有毒。细菌并非因破坏而死亡，而是被自身的建筑材料毒死。
罗氏高级副总裁兼免疫产品开发全球负责人Larry Tsai直言不讳地解释了公司的赌注：“耐药鲍曼不动杆菌存在于全球每个国家，对住院患者影响尤为严重，导致肺炎和败血症等侵袭性感染。”
从培养皿到ICU：已证实的成果
临床前数据令人鼓舞。Zosurabalpin在实验室测试中显示出对CRAB临床分离株的高效性，并在由泛耐药菌株引起的肺部和大腿感染小鼠模型中同样有效。第一阶段人体试验证实了该药物的安全性、耐受性和药代动力学——关键是，现有耐药机制对其无效。
现在，最关键的阶段开始了。在第三阶段，罗氏将在欧洲、北美、南美和亚洲的100多个中心招募约400名侵袭性CRAB感染患者。一半患者接受zosurabalpin治疗，另一半接受标准疗法——目前由多粘菌素、舒巴坦和替加环素的毒性联合用药组成。试验启动时间定于2025年底或2026年初。
这一试验的背景十分严峻。侵袭性CRAB感染的死亡率高达40%至60%。在ICU中，这种细菌如鱼得水，引发呼吸机相关性肺炎和败血症。最近一项队列研究显示，CRAB肺炎患者的死亡率为53.8%，而菌株仍对碳青霉烯敏感的患者死亡率仅为12.5%。平均住院时间为18天，平均费用近7000美元。这还是在最佳情况下。面对完全耐药，时间以天计算，治疗选择会彻底耗尽。
窄谱作为优势
Zosurabalpin是一种窄谱抗生素。它专门针对鲍曼不动杆菌，对其他细菌无影响。在医生们梦想“广谱超级抗生素”的时代，这听起来像是一个缺点。但罗氏将其视为优势。
逻辑无懈可击。广谱抗生素会破坏微生物组，引发艰难梭菌感染，并催生新的耐药机制。窄谱意味着药物只攻击预定目标，不影响其他菌群。但这也意味着市场规模有限。CRAB感染并非数百万社区获得性肺炎患者，而是数万重症住院病例。对于习惯于重磅炸弹药物的大型制药公司来说，这始终是一个经济难题。
谁赢谁输，以及默克为何支付95亿美元
抗生素市场正经历一场奇怪的复兴。不久前，主要参与者纷纷退出该领域——开发成本太高，疗程太短，仿制药太便宜。抗生素不赚钱。但情况发生了变化。
去年12月，默克以95亿美元收购了Cubist。罗氏除了zosurabalpin，还与Meiji Seika Pharma和Fedora达成协议，共同开发β-内酰胺酶抑制剂OP0595——该协议潜在价值达7.5亿美元。此外，罗氏的产品线还包括RG6436，一种LepB抑制剂，正在进行针对碳青霉烯耐药革兰氏阴性感染的早期临床试验。
推动这一复兴的不是慈善，而是冷静的计算。仅在美国，每年报告超过200万例耐药感染病例。直接医疗费用达200亿美元。到2050年，根据一些预测，超级细菌每年可能杀死多达1000万人——与当今癌症的致死人数相当。各国政府开始引入激励措施：加速审批、延长专利保护、采购担保。经济账正在慢慢扭转。
最大的赢家将是ICU。多年来被迫使用多粘菌素（一种具有严重肾毒性的药物，早在20世纪40年代开发，正是由于毒性而被弃用）的医生们将拥有替代方案。免疫受损患者——鲍曼不动杆菌最无情地攻击的对象——将受益。罗氏将因占据一个竞争对手屈指可数的领域而获胜。
那些仍希望旧抗生素再撑几十年的输家。保险公司也输了，因为他们将不得不为创新药物买单，而不是廉价的粘菌素。但他们似乎别无选择。
具体预测：2030年及以后
Zosurabalpin不会明天就上市。第三阶段试验将在2025-2026年左右启动，耗时数年。罗氏计划在2030年前提交审批申请。这意味着医生们将在大约四到五年后获得该药物——前提是疗效数据可靠，且监管机构不拖延审评。
与此同时，zosurabalpin衍生物的研究也在进行中。2025年4月发表的一项研究表明，该分子的改良版本也可能对肺炎克雷伯菌和福氏志贺菌有效。如果罗氏能在保留作用机制的同时拓宽抗菌谱，这将不仅仅是一种药物，而是一个完整的平台——就像当年的青霉素或头孢菌素。
另一条故事线是竞争。在zosurabalpin向终点冲刺的同时，医生们正竭尽全力利用现有联合用药。2026年1月发表在《开放论坛传染病》上的一项新研究表明，多粘菌素B联合美罗培南和舒巴坦在体外产生100%的协同效应。这是一个临时解决方案——但有助于在新药类别问世前填补空白。
而最重要的预测是：zosurabalpin并非对抗超级细菌战争的终点，而是一次火力侦察。它证明，在革兰氏阴性菌看似坚不可摧的盔甲中，可以找到新靶点。如果这种方法奏效，后续候选药物将更快出现——或许十年后，“耐药感染”这个词将不再像死刑判决般令人恐惧。
— Editorial Team
