Nowe spojrzenie na chorobę Alzheimera: Roche testuje terapię podawaną do kręgosłupa
Firma farmaceutyczna Roche zainicjowała fazę 1 badań klinicznych leku RO7812653 we wczesnych stadiach choroby Alzheimera. Innowacja polega na bezpośrednim podaniu leku do płynu mózgowo-rdzeniowego, co umożliwia dostarczenie cząsteczek dokładnie do mózgu.
Insider: Dlaczego Roche po cichu grzebie przeciwciała i stawia na broń genową przeciw ApoE, podczas gdy wszyscy patrzą na ARIA
[Sedno]: co naprawdę się dzieje
W styczniu 2026 roku Roche po cichu uruchomiło I fazę RO7812653 – antysensownego oligonukleotydu (ASO), podawanego dokanałowo (do płynu mózgowo-rdzeniowego) w leczeniu wczesnej objawowej choroby Alzheimera. Nagłówki – „nowe spojrzenie na Alzheimera”. Rzeczywistość – Roche publicznie przyznaje się do porażki swojego podejścia z przeciwciałami i wykonuje ruch, który zmieni cały krajobraz konkurencyjny.
Dlaczego to ważne. Roche ma przeciwciało przeciw beta-amyloidowi – gantenerumab. W 2022 roku oblało dwie III fazy. Nie zadziałało. Potem przykleili do niego „wahadłowiec mózgowy” (Brainshuttle), otrzymali trontinemab, i zadziałało – amyloid jest usuwany, ARIA niższe niż u lekanemabu. Sukces? Częściowo. Ale trontinemab to wciąż przeciwciało. Przeciwciała mają fundamentalne ograniczenie: nie leczą przyczyny, czyszczą skutek (amyloid). I nie działają u nosicieli ApoE4 – największej grupy ryzyka.
Co zrobiło Roche. Kupili od Ionis Pharmaceuticals ASO przeciw ApoE – białku, które jest najsilniejszym genetycznym czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera. ApoE4 zwiększa ryzyko 3-12 razy. Zamiast czyścić amyloid, Roche postanowiło wyłączyć sam mechanizm, który uruchamia jego agregację, neurozapalenie i patologię tau. I robią to poprzez podanie dokanałowe – bezpośrednio do OUN, omijając barierę krew-mózg.
To nie ewolucja. To rewolucja. I dzieje się właśnie teraz, podczas gdy wszyscy dyskutują, kto ma mniejsze ARIA – lekanemab czy donanemab.
Chronologia i kontekst
Cel. RO7812653 (znany też jako RG6627) to antysensowny oligonukleotyd, który selektywnie degraduje mRNA apolipoproteiny E (ApoE). Jest skierowany na wszystkie izoformy ApoE: E2, E3 i E4. Chodzi o to, aby zmniejszyć produkcję ApoE w OUN, nie wpływając na tkanki obwodowe (gdzie ApoE jest potrzebne do metabolizmu lipidów).
Dlaczego ApoE? Naukowe uzasadnienie jest żelazne:
- ApoE4 to najsilniejszy genetyczny czynnik ryzyka AD
- Białko ApoE przyspiesza agregację amyloidu i tau
- ApoE wywołuje neurozapalenie przez mikroglej
- W modelach mysich zmniejszenie ApoE o 50% redukuje patologię tau i neurodegenerację
- U ludzi rzadkie mutacje loss-of-function w ApoE chronią przed AD i patologią tau
Daty kliniczne. Faza I rozpoczęła się 27 stycznia 2026 roku:
- 50 pacjentów z wczesną objawową chorobą Alzheimera (MCI lub łagodne otępienie)
- Pojedyncza iniekcja dokanałowa przez nakłucie lędźwiowe
- 5 kohort dawkowych vs placebo (randomizacja 3:1 w pierwszych kohortach, 3:1 w pozostałych)
- Pierwszorzędowe punkty końcowe: bezpieczeństwo, tolerancja, samobójstwo (C-SSRS)
- Drugorzędowe punkty końcowe: farmakokinetyka w osoczu i PMR, przeciwciała przeciw lekowi, poziom białka ApoE w PMR (cel – redukcja o 50%)
- Przewidywane zakończenie: kwiecień 2028
Lokalizacje. Pierwszy pacjent na świecie został zrekrutowany w National Hospital for Neurology and Neurosurgery w Londynie przez profesor Catherine Mummery. Inne ośrodki: Amsterdam (Brain Research Center), Glasgow, Southampton.
Kto wygrywa, a kto przegrywa
Zwycięzca nr 1: Ionis Pharmaceuticals. Ionis wynalazł ten ASO i udzielił na niego licencji Roche. Warunki umowy nie są ujawnione, ale standardowe kontrakty Ionis przewidują zaliczkę (25-50 mln USD), kamienie milowe (200-500 mln USD) i tantiemy (niski dwucyfrowy procent). Jeśli RO7812653 trafi na rynek, Ionis zarobi miliardy. Ionis ma już sukces komercyjny z Spinraza (SMA) i Qalsody (ALS). ApoE ASO może być ich czwartym blockbusterem.
Zwycięzca nr 2: Pacjenci z genotypem ApoE4. Około 25% Europejczyków jest nosicielami co najmniej jednego allelu E4, a wśród pacjentów z AD – 60-70%. Dla nich istniejące przeciwciała (lekanemab, donanemab) działają gorzej i dają więcej ARIA. ASO przeciw ApoE teoretycznie może być równie skuteczny niezależnie od genotypu, ponieważ obniża ApoE niezależnie od izoformy.
Zwycięzca nr 3: Roche – jeśli zadziała. Jeśli faza I wykaże bezpieczeństwo, a faza II – efekt poznawczy, Roche otrzyma terapię first-in-class, która atakuje przyczynę, a nie skutek. Rynek terapii AD szacowany jest na 15-20 mld USD do 2030 roku. Nawet 10% udziału to 1,5-2 mld USD. Dodatkowo pokazuje to, że Roche potrafi wprowadzać innowacje, gdy chce.
Przegrany nr 1: Eisai i Biogen z lekanemabem (Leqembi). Leqembi to przeciwciało przeciw amyloidowi. Działa, ale:
- Wymaga wlewów dożylnych co 2 tygodnie
- Powoduje ARIA-E u 13% pacjentów
- Nie jest zatwierdzone w Europie (EMA odmówiła w 2024)
- Kosztuje 26 500 USD rocznie
Jeśli ASO przeciw ApoE wykaże pojedyncze podanie (w fazie I – jedna iniekcja, ale w przyszłości mogą być dawki przypominające) i lepszy profil bezpieczeństwa, Leqembi stanie się przestarzały, zanim zwróci koszty B+R (Biogen już odpisał 6 mld USD na nabycie praw do lekanemabu).
Przegrany nr 2: Eli Lilly z donanemabem. Te same problemy plus ARIA-E u 24%. Donanemab ma też ograniczone okno stosowania: jest odstawiany, gdy amyloid zostanie usunięty, i nie wiadomo, co robić dalej. ApoE ASO to nie „usuń i zatrzymaj”, ale „obniż i utrzymuj”.
Cichy zwycięzca: Alnylam z ALN-5288 (ASO przeciw tau). Alnylam uruchomił I fazę swojego dokanałowego ASO przeciw tau w październiku 2025 roku. To bezpośredni konkurent? Nie, bo cele są różne: Roche uderza w ApoE (szczyt kaskady), Alnylam – w tau (bliżej końca). Jeśli oba ASO zadziałają, można je łączyć. Ale jeśli zadziała tylko jeden, rynek przypadnie zwycięzcy.
Czego media nie mówią
Insider nr 1. W fazie I nie będzie danych o skuteczności w zakresie funkcji poznawczych.
Pierwszorzędowe punkty końcowe to bezpieczeństwo i tolerancja. Nie ma żadnych skal poznawczych (ADAS-Cog, CDR-SB) jako pierwszorzędowych wyników. Pacjenci będą obserwowani tylko przez 40 tygodni. W chorobie Alzheimera, gdzie spadek funkcji poznawczych mierzy się latami, 40 tygodni to nic.
Co to oznacza: nawet jeśli RO7812653 jest całkowicie bezpieczny, nie dowiemy się, czy działa na funkcje poznawcze, aż do fazy II, która rozpocznie się nie wcześniej niż w 2028-2029. A pełne wyniki fazy I zobaczymy dopiero w kwietniu 2028.
Insider nr 2. Ryzyko CRS i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych – główne ukryte zagrożenie.
ASO podawane dokanałowo mają znane ryzyko: aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i odpowiedź prozapalna. W przypadku nusinersen (Spinraza) częstość bólu głowy po nakłuciu lędźwiowym wynosi 40%, aseptycznego zapalenia opon – 1-2%. W przypadku RO7812653 – te same ryzyka, plus nieznane ryzyka związane z obniżeniem ApoE w OUN.
ApoE uczestniczy w transporcie lipidów i cholesterolu w mózgu. Całkowite obniżenie może spowodować demielinizację lub zaburzenie plastyczności synaptycznej. W badaniach przedklinicznych na myszach nie było problemów, ale myszy to nie ludzie. Jeśli w fazie I pojawią się poważne zdarzenia neurologiczne (drgawki, aseptyczne zapalenie opon, obrzęk mózgu), Roche wstrzyma rozwój. I wtedy całe to „nowe spojrzenie” okaże się kolejną porażką.
Insider nr 3. Dlaczego teraz, a nie 5 lat temu? Odpowiedź: porażka gantenerumabu i sukces terapii genowej.
Roche przez dekadę inwestowało w przeciwciała przeciw amyloidowi. W 2009 roku kupili gantenerumab od MorphoSys. W 2022 roku poniósł porażkę. Nie mieli planu B. Ale w latach 2023-2024 wydarzyły się dwie rzeczy:
- Sukces Qalsody (tofersen) od Biogen/Ionis – ASO przeciw SOD1 w ALS, zatwierdzony przez FDA w kwietniu 2023 roku. Pokazał, że dokanałowe ASO mogą być bezpieczne i skuteczne.
- Publikacja danych o ochronnych mutacjach loss-of-function ApoE w 2024 roku – rzadkie warianty ApoE, które obniżają jego funkcję, nie powodują problemów poznawczych, ale chronią przed AD.
Roche spojrzało na te dane i powiedziało: „Przegraliśmy wyścig przeciwciał, ale możemy wygrać wyścig ASO”. I mają rację. Podczas gdy Eisai i Eli Lilly dzielą rynek przeciwciał usuwających amyloid, Roche przygotowuje terapię, która czyni amyloid zbędnym.
Insider nr 4. Podanie dokanałowe – bariera dla masowego stosowania.
Nakłucie lędźwiowe to nie wlew dożylny. Wymaga wykwalifikowanego personelu, sterylnych warunków, a u 10-20% pacjentów rozwija się ból głowy po punkcji. W fazie I pacjenci są hospitalizowani na 24 godziny przed iniekcją i obserwowani przez 24 godziny po.
Nawet jeśli ASO jest bezpieczne, skalowanie na tysiące pacjentów będzie problemem. W przeciwieństwie do przeciwciał, które można podawać w centrach infuzyjnych, iniekcje dokanałowe wymagają specjalistycznych oddziałów neurologicznych. To ograniczy dostęp i zwiększy koszt.
Roche o tym wie. Ich zakład polega na tym, że pojedyncze podanie (lub rzadkie dawki przypominające) przeważy niedogodności nakłucia lędźwiowego. Ale to hazard.
Prognoza: następne 30 dni i 90 dni
30 dni (czerwiec 2026):
- Rekrutacja pierwszych kohort zostanie zakończona. Do czerwca 2026 roku pierwszych 10-15 pacjentów powinno otrzymać dawkę. Bezpieczeństwo to główne pytanie. Jeśli wystąpi choć jeden przypadek aseptycznego zapalenia opon lub zespołu drgawkowego, akcje Roche mogą spaść o 3-5%.
- Roche opublikuje aktualizację dotyczącą III fazy trontinemabu. Nie mylić: trontinemab (przeciwciało z wahadłowcem) to inny aktywny składnik. Ale Roche używa go jako „dowodu koncepcji” dla swojego systemu dostarczania do OUN. Jeśli trontinemab wykaże dobre dane dotyczące bezpieczeństwa w III fazie (start spodziewany w 2026), zwiększy to zaufanie do RO7812653.
- Ionis otrzyma kolejny kamień milowy od Roche (prawdopodobnie 25-50 mln USD) za zakończenie rekrutacji pierwszej kohorty. Zostanie to odzwierciedlone w raporcie kwartalnym Ionis w lipcu.
90 dni (sierpień 2026):
- Zostaną opublikowane pierwsze dane farmakodynamiczne – obniżenie ApoE w PMR u pierwszych pacjentów. Jeśli redukcja osiągnie 50% lub więcej, będzie to silny pozytywny sygnał. Jeśli redukcja będzie mniejsza niż 30% – dawkę trzeba będzie zwiększyć, co może pogorszyć bezpieczeństwo.
- Presja konkurencyjna ze strony Alnylam. ALN-5288 (ASO przeciw tau) również jest w I fazie i mogą opublikować pierwsze dane na konferencji CTAD (Clinical Trials on Alzheimer's Disease) w październiku. Jeśli ich dane dotyczące bezpieczeństwa będą lepsze, inwestorzy mogą przenieść uwagę z ApoE na tau.
- EMA może przyznać RO7812653 status PRIME (priorytetowy lek). Przyspieszy to ścieżkę regulacyjną. Decyzja spodziewana jest w trzecim kwartale 2026. Jeśli PRIME zostanie przyznany, będzie to sygnał, że EMA wierzy w mechanizm.
Główne ryzyko w perspektywie 12-18 miesięcy: Niepowodzenie rekrutacji. Faza I potrzebuje 50 pacjentów, ale iniekcje dokanałowe przerażają pacjentów i ich rodziny. Jeśli rekrutacja się przedłuży, zakończenie fazy I przesunie się z kwietnia 2028 na 2029 rok. A każdy rok opóźnienia to rok, w którym Leqembi i donanemab zdobywają rynek. Roche gra na długą metę, ale strategia długoterminowa ma swoją cenę: straty krótkoterminowe.
Ale teraz, w maju 2026, Roche zrobiło coś, czego nikt się nie spodziewał: porzucili paradygmat amyloidowy i poszli w genetyczną przyczynę pierwotną. To albo genialne, albo szalone. W dziedzinie Alzheimera granica między nimi zawsze była cienka.
— Editorial Team
