Una nueva perspectiva sobre el Alzheimer: Roche prueba una terapia espinal
La farmacéutica Roche ha iniciado los ensayos clínicos de fase 1 del fármaco RO7812653 para la enfermedad de Alzheimer en etapa temprana. La innovación radica en la inyección directa en el líquido cefalorraquídeo, lo que permite una administración precisa de moléculas al cerebro.
Perspectiva: Por qué Roche está enterrando silenciosamente los anticuerpos y apostando por armas genéticas contra ApoE mientras todos observan la ARIA
[La esencia]: Lo que realmente está sucediendo
En enero de 2026, Roche lanzó silenciosamente la fase I de RO7812653, un oligonucleótido antisentido (ASO) administrado por vía intratecal (en el líquido cefalorraquídeo) para la enfermedad de Alzheimer sintomática temprana. Los titulares dicen "una nueva perspectiva sobre el Alzheimer". La realidad: Roche está admitiendo públicamente el fracaso de su enfoque de anticuerpos y dando un paso que remodelará todo el panorama competitivo.
Por qué esto es importante. Roche tiene un anticuerpo anti-beta amiloide, gantenerumab. En 2022, fracasó en dos ensayos de fase III. No funcionó. Luego le agregaron un "Brainshuttle", creando trontinemab, que funcionó: el amiloide se eliminó, la ARIA fue menor que con lecanemab. ¿Éxito? Parcial. Pero trontinemab sigue siendo un anticuerpo. Los anticuerpos tienen una limitación fundamental: no tratan la causa; limpian la consecuencia (amiloide). Y no funcionan en portadores de ApoE4, el grupo de mayor riesgo.
Lo que hizo Roche. Adquirió de Ionis Pharmaceuticals un ASO dirigido a ApoE, la proteína que es el factor de riesgo genético más fuerte para la enfermedad de Alzheimer. ApoE4 aumenta el riesgo de 3 a 12 veces. En lugar de eliminar el amiloide, Roche decidió desactivar el mecanismo mismo que desencadena su agregación, la neuroinflamación y la patología tau. Y lo están haciendo mediante administración intratecal, directamente en el SNC, sin pasar por la barrera hematoencefálica.
Esto no es evolución. Es una revolución. Y está sucediendo ahora mismo, mientras todos debaten quién tiene menos ARIA, lecanemab o donanemab.
Cronología y contexto
Objetivo. RO7812653 (también conocido como RG6627) es un oligonucleótido antisentido que degrada selectivamente el ARNm de la apolipoproteína E (ApoE). Se dirige a todas las isoformas de ApoE: E2, E3 y E4. La idea es reducir la producción de ApoE en el SNC sin afectar los tejidos periféricos (donde se necesita ApoE para el metabolismo de lípidos).
¿Por qué ApoE? La justificación científica es sólida como una roca:
- ApoE4 es el factor de riesgo genético más fuerte para la EA
- La proteína ApoE acelera la agregación de amiloide y tau
- ApoE causa neuroinflamación a través de la microglía
- En modelos de ratón, una reducción del 50% en ApoE disminuye la patología tau y la neurodegeneración
- En humanos, las mutaciones raras de pérdida de función en ApoE protegen contra la EA y la patología tau
Fechas clínicas. La fase I comenzó el 27 de enero de 2026:
- 50 pacientes con enfermedad de Alzheimer sintomática temprana (DCL o demencia leve)
- Una sola inyección intratecal mediante punción lumbar
- 5 cohortes de dosis frente a placebo (aleatorización 3:1 en las primeras cohortes, 3:1 en las restantes)
- Criterios de valoración primarios: seguridad, tolerabilidad, suicidalidad (C-SSRS)
- Criterios de valoración secundarios: farmacocinética en plasma y LCR, anticuerpos antifármaco, niveles de proteína ApoE en LCR (objetivo: reducción del 50%)
- Finalización prevista: abril de 2028
Ubicaciones. El primer paciente del mundo fue reclutado en el National Hospital for Neurology and Neurosurgery de Londres por la profesora Catherine Mummery. Otros centros: Ámsterdam (Brain Research Center), Glasgow, Southampton.
Quién gana y quién pierde
Ganador n.º 1: Ionis Pharmaceuticals. Ionis inventó este ASO y lo licenció a Roche. Los términos del acuerdo no se han revelado, pero los contratos estándar de Ionis incluyen un pago por adelantado (25-50 millones de USD), hitos (200-500 millones de USD) y regalías (porcentajes de dos dígitos bajos). Si RO7812653 llega al mercado, Ionis cosechará miles de millones. Ionis ya tiene éxito comercial con Spinraza (AME) y Qalsody (ELA). El ASO contra ApoE podría ser su cuarto superventas.
Ganador n.º 2: Pacientes con el genotipo ApoE4. Alrededor del 25% de los europeos portan al menos un alelo E4, y entre los pacientes con EA, el 60-70%. Para ellos, los anticuerpos existentes (lecanemab, donanemab) funcionan con menos eficacia y causan más ARIA. Un ASO contra ApoE podría ser teóricamente igual de eficaz independientemente del genotipo porque reduce ApoE independientemente de la isoforma.
Ganador n.º 3: Roche, si funciona. Si la fase I muestra seguridad y la fase II muestra beneficio cognitivo, Roche tendrá una terapia de primera clase que ataca la causa, no la consecuencia. El mercado de terapias para la EA se estima en 15-20 mil millones de USD para 2030. Incluso una participación del 10% son 1.5-2 mil millones de USD. Además, demuestra que Roche puede innovar cuando quiere.
Perdedor n.º 1: Eisai y Biogen con lecanemab (Leqembi). Leqembi es un anticuerpo anti-amiloide. Funciona, pero:
- Requiere infusiones intravenosas cada 2 semanas
- Causa ARIA-E en el 13% de los pacientes
- No está aprobado en Europa (la EMA lo rechazó en 2024)
- Cuesta 26 500 USD al año
Si el ASO contra ApoE muestra una sola administración (la fase I usa una inyección, pero pueden ser necesarios refuerzos futuros) y un perfil de seguridad mejor, Leqembi podría volverse obsoleto antes de recuperar sus costos de I+D (Biogen ya canceló 6 mil millones de USD por la adquisición de los derechos de lecanemab).
Perdedor n.º 2: Eli Lilly con donanemab. Mismos problemas más ARIA-E en el 24%. Y donanemab tiene una ventana de tratamiento limitada: se suspende una vez que se elimina el amiloide, y no está claro qué hacer después. El ASO contra ApoE no es "eliminar y parar", sino "reducir y mantener".
Ganador silencioso: Alnylam con ALN-5288 (ASO contra tau). Alnylam lanzó la fase I de su ASO intratecal contra tau en octubre de 2025. ¿Es un competidor directo? No, porque los objetivos difieren: Roche ataca ApoE (parte superior de la cascada), Alnylam ataca tau (más cerca del final). Si ambos ASO funcionan, podrían combinarse. Pero si solo funciona uno, el mercado va para el ganador.
Lo que los medios no están diciendo
Perspectiva n.º 1. La fase I no proporcionará datos de eficacia sobre la función cognitiva.
Los criterios de valoración primarios son seguridad y tolerabilidad. No hay escalas cognitivas (ADAS-Cog, CDR-SB) como resultados primarios. Los pacientes serán seguidos solo durante 40 semanas. Para el Alzheimer, donde el deterioro cognitivo se mide en años, 40 semanas no es nada.
Lo que esto significa: incluso si RO7812653 es completamente seguro, no sabremos si funciona para la cognición hasta la fase II, que no comenzará antes de 2028-2029. Y los resultados completos de la fase I no se verán hasta abril de 2028.
Perspectiva n.º 2. Riesgo de CRS y meningitis: la principal amenaza oculta.
Los ASO administrados por vía intratecal conllevan un riesgo conocido: meningitis aséptica y respuesta proinflamatoria. Para nusinersen (Spinraza), el dolor de cabeza pospunción lumbar ocurre en el 40%, la meningitis aséptica en el 1-2%. Para RO7812653, se aplican los mismos riesgos, más los riesgos desconocidos de reducir ApoE en el SNC.
ApoE participa en el transporte de lípidos y colesterol en el cerebro. Una reducción completa podría causar desmielinización o afectar la plasticidad sináptica. Los estudios preclínicos en ratones no mostraron problemas, pero los ratones no son humanos. Si ocurren eventos neurológicos graves (convulsiones, meningitis aséptica, edema cerebral) en la fase I, Roche detendrá el desarrollo. Entonces esta "nueva perspectiva" se convierte en otro fracaso.
Perspectiva n.º 3. ¿Por qué ahora y no hace 5 años? Respuesta: el fracaso de gantenerumab y el éxito de la terapia génica.
Roche invirtió una década en anticuerpos anti-amiloide. En 2009, adquirió gantenerumab de MorphoSys. En 2022, fracasó. No tenían un plan B. Pero en 2023-2024, sucedieron dos cosas:
- Éxito de Qalsody (tofersen) de Biogen/Ionis, un ASO contra SOD1 para la ELA, aprobado por la FDA en abril de 2023. Demostró que los ASO intratecales pueden ser seguros y eficaces.
- Publicación de datos sobre mutaciones protectoras de pérdida de función de ApoE en 2024: variantes raras de ApoE que reducen su función no causan problemas cognitivos, sino que protegen contra la EA.
Roche analizó estos datos y dijo: "Perdimos la carrera de los anticuerpos, pero podemos ganar la carrera de los ASO". Y tienen razón. Mientras Eisai y Eli Lilly se dividen el mercado de anticuerpos eliminadores de amiloide, Roche prepara una terapia que hace que el amiloide sea irrelevante.
Perspectiva n.º 4. Administración intratecal: una barrera para el uso generalizado.
La punción lumbar no es una infusión intravenosa. Requiere personal capacitado, condiciones estériles, y entre el 10 y el 20% de los pacientes desarrollan cefalea pospunción dural. En la fase I, los pacientes son hospitalizados 24 horas antes de la inyección y monitorizados durante 24 horas después.
Incluso si el ASO es seguro, escalar a miles de pacientes será un desafío. A diferencia de los anticuerpos que se pueden administrar en centros de infusión, las inyecciones intratecales requieren departamentos de neurología especializados. Esto limitará el acceso y aumentará el costo.
Roche lo sabe. Su apuesta es que una sola administración (o refuerzos poco frecuentes) superará la molestia de la punción lumbar. Pero es una apuesta.
Pronóstico: próximos 30 y 90 días
30 días (junio de 2026):
- Se completará el reclutamiento de las primeras cohortes. Para junio de 2026, los primeros 10-15 pacientes deberían haber recibido la dosis. La seguridad es la principal cuestión. Si ocurre incluso un caso de meningitis aséptica o convulsión, las acciones de Roche podrían caer un 3-5%.
- Roche publicará una actualización sobre la fase III de trontinemab. Que no se confunda: trontinemab (anticuerpo con shuttle) es un activo diferente. Pero Roche lo utiliza como "prueba de concepto" para su administración en el SNC. Si trontinemab muestra buenos datos de seguridad en la fase III (inicio previsto en 2026), aumentará la confianza en RO7812653.
- Ionis recibirá otro hito de Roche (probablemente 25-50 millones de USD) por completar la inscripción de la primera cohorte. Esto se reflejará en el informe trimestral de Ionis en julio.
90 días (agosto de 2026):
- Se publicarán los primeros datos farmacodinámicos: reducción de ApoE en el LCR de los primeros pacientes. Si la reducción alcanza el 50% o más, será una señal positiva fuerte. Si la reducción es inferior al 30%, será necesario aumentar la dosis, lo que podría comprometer la seguridad.
- Presión competitiva de Alnylam. ALN-5288 (ASO contra tau) también está en fase I, y podrían publicar datos iniciales en la conferencia CTAD (Clinical Trials on Alzheimer's Disease) en octubre. Si sus datos de seguridad son mejores, los inversores podrían pasar de ApoE a tau.
- La EMA podría conceder a RO7812653 el estatus PRIME (medicamento prioritario). Esto aceleraría la vía regulatoria. Se espera una decisión en el tercer trimestre de 2026. Si se concede PRIME, indica que la EMA cree en el mecanismo.
Principal riesgo en 12-18 meses: Fracaso en el reclutamiento. La fase I necesita 50 pacientes, pero las inyecciones intratecales asustan a los pacientes y sus familias. Si el reclutamiento se retrasa, la finalización de la fase I pasará de abril de 2028 a 2029. Y cada año de retraso es un año para que Leqembi y donanemab capturen el mercado. Roche juega a largo plazo, pero la estrategia a largo plazo tiene un precio: pérdidas a corto plazo.
Pero ahora, en mayo de 2026, Roche ha hecho lo que nadie esperaba: abandonó el paradigma del amiloide y fue tras la causa genética raíz. Es genialidad o locura. En el campo del Alzheimer, la línea entre ambas siempre ha sido delgada.
— Editorial Team
