阿尔茨海默病新视角：罗氏测试脊髓疗法
制药公司罗氏已启动针对早期阿尔茨海默病的药物RO7812653的一期临床试验。其创新之处在于直接注射到脑脊液中，从而将分子精确递送至大脑。
洞察：当所有人都在关注ARIA时，罗氏为何悄悄埋葬抗体，押注针对ApoE的基因武器
[核心要点]：真实情况
2026年1月，罗氏悄然启动了RO7812653的一期试验——这是一种反义寡核苷酸（ASO），通过鞘内注射（进入脑脊液）用于早期症状性阿尔茨海默病。新闻标题写着“阿尔茨海默病新视角”。现实是：罗氏公开承认其抗体方法的失败，并采取了一项将重塑整个竞争格局的举措。
为何重要。 罗氏有一种抗淀粉样蛋白β抗体gantenerumab。2022年，它两次三期试验失败。它没起作用。随后他们为其加装了“Brainshuttle”，制成trontinemab，这次起效了——淀粉样蛋白被清除，ARIA低于lecanemab。成功了吗？部分成功。但trontinemab仍然是抗体。抗体有一个根本性局限：它们不治疗病因，而是清理后果（淀粉样蛋白）。而且它们在ApoE4携带者中无效——这是风险最高的群体。
罗氏做了什么。 他们从Ionis Pharmaceuticals收购了一种靶向ApoE的ASO——ApoE是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素。ApoE4使风险增加3-12倍。罗氏决定不清除淀粉样蛋白，而是关闭触发其聚集、神经炎症和tau病理的机制。他们通过鞘内注射——直接进入中枢神经系统，绕过血脑屏障——来实现这一点。
这不是进化。这是革命。而且它正在发生，就在此刻，当所有人还在争论lecanemab和donanemab谁的ARIA更少时。
时间线与背景
靶点。 RO7812653（也称为RG6627）是一种反义寡核苷酸，选择性降解载脂蛋白E（ApoE）mRNA。它靶向所有ApoE亚型：E2、E3和E4。其理念是减少中枢神经系统中的ApoE生成，而不影响外周组织（其中ApoE对脂质代谢是必需的）。
为何选择ApoE？ 科学依据坚如磐石：
- ApoE4是AD最强的遗传风险因素
- ApoE蛋白加速淀粉样蛋白和tau聚集
- ApoE通过小胶质细胞引起神经炎症
- 在小鼠模型中，ApoE减少50%可减轻tau病理和神经退行性变
- 在人类中，罕见的ApoE功能缺失突变可预防AD和tau病理
临床日期。 一期试验于2026年1月27日开始：
- 50名早期症状性阿尔茨海默病患者（轻度认知障碍或轻度痴呆）
- 通过腰椎穿刺单次鞘内注射
- 5个剂量组对比安慰剂（前几个队列3:1随机化，其余队列3:1）
- 主要终点：安全性、耐受性、自杀倾向（C-SSRS）
- 次要终点：血浆和脑脊液中的药代动力学、抗药抗体、脑脊液中ApoE蛋白水平（目标：降低50%）
- 预计完成时间：2028年4月
试验地点。 全球首位患者由Catherine Mummery教授在伦敦国家神经内科和神经外科医院招募。其他地点：阿姆斯特丹（脑研究中心）、格拉斯哥、南安普顿。
谁赢谁输
赢家#1：Ionis Pharmaceuticals。 Ionis发明了这种ASO并授权给罗氏。交易条款未公开，但标准的Ionis合同包括预付款（2500-5000万美元）、里程碑付款（2-5亿美元）和版税（低两位数百分比）。如果RO7812653上市，Ionis将获得数十亿美元。Ionis已凭借Spinraza（脊髓性肌萎缩症）和Qalsody（肌萎缩侧索硬化症）取得商业成功。ApoE ASO可能成为他们的第四款重磅药物。
赢家#2：ApoE4基因型患者。 约25%的欧洲人携带至少一个E4等位基因，而在AD患者中，这一比例为60-70%。对他们而言，现有抗体（lecanemab、donanemab）效果较差且引起更多ARIA。针对ApoE的ASO理论上可对所有基因型同样有效，因为它无论亚型如何都能减少ApoE。
赢家#3：罗氏——如果它成功。 如果一期显示安全性，二期显示认知获益，罗氏将拥有一种针对病因而非后果的首创疗法。AD治疗市场预计到2030年达150-200亿美元。即使10%的份额也有15-20亿美元。此外，这表明罗氏在需要时能够创新。
输家#1：卫材和百健的lecanemab（Leqembi）。 Lecanemab是一种抗淀粉样蛋白抗体。它有效，但：
- 需要每两周静脉输注
- 13%的患者出现ARIA-E
- 未在欧洲获批（EMA于2024年拒绝）
- 每年费用26,500美元
如果ApoE ASO显示单次给药（一期使用单次注射，但未来可能需要加强针）且安全性更优，Leqembi可能在收回研发成本前就过时（百健已因收购lecanemab权利减记60亿美元）。
输家#2：礼来的donanemab。 同样的问题，且ARIA-E达24%。此外，donanemab的治疗窗口有限：一旦淀粉样蛋白被清除就停药，且后续治疗不明确。ApoE ASO不是“清除即停”，而是“减少并维持”。
安静赢家：Alnylam的ALN-5288（针对tau的ASO）。 Alnylam于2025年10月启动了其鞘内注射tau ASO的一期试验。是直接竞争对手吗？不是，因为靶点不同：罗氏针对ApoE（级联反应顶端），Alnylam针对tau（接近末端）。如果两种ASO都有效，它们可以联合使用。但如果只有一种有效，市场将归于赢家。
媒体未提及的
洞察#1。一期试验不会提供认知功能的疗效数据。
主要终点是安全性和耐受性。没有认知量表（ADAS-Cog、CDR-SB）作为主要结局。患者仅随访40周。对于阿尔茨海默病，认知衰退以年为单位衡量，40周微不足道。
这意味着：即使RO7812653完全安全，我们也要等到二期试验（最早2028-2029年开始）才知道它对认知是否有效。而完整的一期结果要到2028年4月才能看到。
洞察#2。CRS和脑膜炎风险——主要隐藏威胁。
鞘内注射ASO存在已知风险：无菌性脑膜炎和促炎反应。对于nusinersen（Spinraza），腰椎穿刺后头痛发生率为40%，无菌性脑膜炎为1-2%。对于RO7812653，同样存在这些风险，外加减少中枢神经系统中ApoE的未知风险。
ApoE参与大脑中的脂质和胆固醇运输。完全减少可能导致脱髓鞘或损害突触可塑性。临床前小鼠研究未显示问题，但小鼠不是人类。如果一期试验中出现严重神经事件（癫痫、无菌性脑膜炎、脑水肿），罗氏将停止开发。那么这种“新视角”就只是又一次失败。
洞察#3。为何是现在而不是5年前？答案：gantenerumab的失败和基因疗法的成功。
罗氏在抗淀粉样蛋白抗体上投入了十年。2009年，他们从MorphoSys收购了gantenerumab。2022年，它失败了。他们没有B计划。但在2023-2024年，发生了两件事：
- 百健/Ionis的Qalsody（tofersen）成功——一种针对SOD1的ASO，用于肌萎缩侧索硬化症，于2023年4月获FDA批准。它表明鞘内注射ASO可以安全有效。
- 2024年保护性ApoE功能缺失突变数据的发表——罕见的ApoE变异体减少其功能，不会引起认知问题，反而预防AD。
罗氏看到这些数据后说：“我们输掉了抗体竞赛，但可以赢得ASO竞赛。”他们是对的。当卫材和礼来瓜分淀粉样蛋白清除抗体市场时，罗氏正在准备一种使淀粉样蛋白无关紧要的疗法。
洞察#4。鞘内注射——广泛使用的障碍。
腰椎穿刺不是静脉输注。它需要熟练人员、无菌条件，且10-20%的患者会出现硬膜穿刺后头痛。在一期试验中，患者在注射前住院24小时，注射后监测24小时。
即使ASO安全，扩展到数千名患者也将具有挑战性。与可在输液中心给药的抗体不同，鞘内注射需要专门的神经内科部门。这将限制可及性并增加成本。
罗氏知道这一点。他们的赌注是单次给药（或罕见加强针）将超过腰椎穿刺的不便。但这是一场赌博。
预测：未来30天和90天
30天（2026年6月）：
- 首批队列招募将完成。 到2026年6月，前10-15名患者应已接受给药。安全性是主要问题。即使出现一例无菌性脑膜炎或癫痫，罗氏股价可能下跌3-5%。
- 罗氏将发布trontinemab三期试验的更新。 不要混淆：trontinemab（带穿梭体的抗体）是不同的资产。但罗氏将其用作中枢神经系统递送的“概念验证”。如果trontinemab在三期试验中显示出良好的安全性数据（预计2026年开始），将增强对RO7812653的信心。
- Ionis将从罗氏获得另一笔里程碑付款（可能2500-5000万美元），用于完成首批队列入组。这将在7月的Ionis季度报告中反映。
90天（2026年8月）：
- 首批药效学数据将公布——首批患者脑脊液中ApoE的减少情况。如果减少达到50%或更多，将是一个强烈的积极信号。如果减少低于30%，则需要增加剂量，可能危及安全性。
- 来自Alnylam的竞争压力。 ALN-5288（针对tau的ASO）也处于一期试验，他们可能在10月的CTAD（阿尔茨海默病临床试验）会议上公布初步数据。如果其安全性数据更好，投资者可能将焦点从ApoE转向tau。
- EMA可能授予RO7812653 PRIME资格（优先药物）。这将加速监管路径。预计2026年第三季度做出决定。如果获得PRIME资格，表明EMA相信该机制。
12-18个月内的主要风险： 招募失败。一期试验需要50名患者，但鞘内注射令患者及其家属恐惧。如果招募拖延，一期试验完成时间将从2028年4月推迟到2029年。而每延迟一年，Leqembi和donanemab就多一年占领市场。罗氏在打持久战，但长期战略是有代价的：短期损失。
但现在，2026年5月，罗氏做了没人预料到的事：他们放弃了淀粉样蛋白范式，转而追寻遗传根源。这要么是天才，要么是疯狂。在阿尔茨海默病领域，两者之间的界限一直很模糊。
— Editorial Team
