Une nouvelle perspective sur Alzheimer : Roche teste une thérapie spinale
Le géant pharmaceutique Roche a lancé les essais cliniques de phase 1 du médicament RO7812653 pour la maladie d'Alzheimer à un stade précoce. L'innovation réside dans l'injection directe dans le liquide céphalorachidien, permettant une administration précise des molécules au cerveau.
Analyse : Pourquoi Roche enterre discrètement les anticorps et mise sur les armes génétiques contre ApoE pendant que tout le monde regarde l'ARIA
[L'essentiel] : Ce qui se passe vraiment
En janvier 2026, Roche a discrètement lancé la phase I du RO7812653 — un oligonucléotide antisens (ASO) administré par voie intrathécale (dans le liquide céphalorachidien) pour la maladie d'Alzheimer symptomatique précoce. Les gros titres annoncent « une nouvelle perspective sur Alzheimer ». La réalité : Roche admet publiquement l'échec de son approche par anticorps et fait un geste qui va remodeler tout le paysage concurrentiel.
Pourquoi c'est important. Roche possède un anticorps anti-bêta-amyloïde, le ganténérumab. En 2022, il a échoué dans deux essais de phase III. Ça n'a pas marché. Puis ils y ont ajouté un « Brainshuttle », créant le trontinémab, qui a fonctionné — l'amyloïde a été éliminée, l'ARIA plus faible qu'avec le lécanémab. Un succès ? Partiellement. Mais le trontinémab reste un anticorps. Les anticorps ont une limitation fondamentale : ils ne traitent pas la cause ; ils nettoient la conséquence (l'amyloïde). Et ils ne fonctionnent pas chez les porteurs d'ApoE4 — le groupe à plus haut risque.
Ce qu'a fait Roche. Ils ont acquis auprès d'Ionis Pharmaceuticals un ASO ciblant ApoE — la protéine qui est le facteur de risque génétique le plus fort pour la maladie d'Alzheimer. L'ApoE4 multiplie le risque par 3 à 12. Au lieu d'éliminer l'amyloïde, Roche a décidé d'inhiber le mécanisme même qui déclenche son agrégation, la neuroinflammation et la pathologie tau. Et ils le font par administration intrathécale — directement dans le SNC, en contournant la barrière hémato-encéphalique.
Ce n'est pas une évolution. C'est une révolution. Et elle a lieu maintenant, pendant que tout le monde débat pour savoir qui a le moins d'ARIA — lécanémab ou donanémab.
Chronologie et contexte
Cible. Le RO7812653 (également connu sous le nom de RG6627) est un oligonucléotide antisens qui dégrade sélectivement l'ARNm de l'apolipoprotéine E (ApoE). Il cible tous les isoformes d'ApoE : E2, E3 et E4. L'idée est de réduire la production d'ApoE dans le SNC sans affecter les tissus périphériques (où l'ApoE est nécessaire au métabolisme lipidique).
Pourquoi ApoE ? La justification scientifique est solide comme le roc :
- L'ApoE4 est le facteur de risque génétique le plus fort pour la MA
- La protéine ApoE accélère l'agrégation de l'amyloïde et de tau
- L'ApoE provoque une neuroinflammation via la microglie
- Chez la souris, une réduction de 50 % de l'ApoE diminue la pathologie tau et la neurodégénérescence
- Chez l'humain, des mutations rares avec perte de fonction d'ApoE protègent contre la MA et la pathologie tau
Dates cliniques. La phase I a débuté le 27 janvier 2026 :
- 50 patients atteints de la maladie d'Alzheimer symptomatique précoce (MCI ou démence légère)
- Injection intrathécale unique par ponction lombaire
- 5 cohortes de doses versus placebo (randomisation 3:1 dans les premières cohortes, 3:1 dans les suivantes)
- Critères principaux : sécurité, tolérance, suicidalité (C-SSRS)
- Critères secondaires : pharmacocinétique dans le plasma et le LCR, anticorps anti-médicament, taux de protéine ApoE dans le LCR (objectif : réduction de 50 %)
- Achèvement prévu : avril 2028
Lieux. Le premier patient au monde a été recruté au National Hospital for Neurology and Neurosurgery de Londres par la professeure Catherine Mummery. Autres sites : Amsterdam (Brain Research Center), Glasgow, Southampton.
Qui gagne et qui perd
Gagnant n°1 : Ionis Pharmaceuticals. Ionis a inventé cet ASO et l'a concédé sous licence à Roche. Les termes de l'accord ne sont pas divulgués, mais les contrats standard d'Ionis comprennent un paiement initial (25-50 M$), des jalons (200-500 M$) et des redevances (pourcentage à deux chiffres faibles). Si le RO7812653 atteint le marché, Ionis engrangera des milliards. Ionis a déjà connu des succès commerciaux avec Spinraza (SMA) et Qalsody (SLA). L'ASO anti-ApoE pourrait être leur quatrième blockbuster.
Gagnant n°2 : Les patients porteurs du génotype ApoE4. Environ 25 % des Européens portent au moins un allèle E4, et parmi les patients atteints de MA, 60 à 70 %. Pour eux, les anticorps existants (lécanémab, donanémab) sont moins efficaces et provoquent plus d'ARIA. Un ASO contre ApoE pourrait théoriquement être aussi efficace quel que soit le génotype, car il réduit l'ApoE indépendamment de l'isoforme.
Gagnant n°3 : Roche — si ça marche. Si la phase I montre une sécurité et la phase II un bénéfice cognitif, Roche disposera d'un traitement de première classe qui attaque la cause, pas la conséquence. Le marché des traitements de la MA est estimé à 15-20 milliards de dollars d'ici 2030. Même une part de 10 % représente 1,5 à 2 milliards de dollars. De plus, cela montre que Roche peut innover quand elle le veut.
Perdant n°1 : Eisai et Biogen avec le lécanémab (Leqembi). Le Leqembi est un anticorps anti-amyloïde. Il fonctionne, mais :
- Nécessite des perfusions intraveineuses toutes les 2 semaines
- Provoque une ARIA-E chez 13 % des patients
- Non approuvé en Europe (l'EMA l'a rejeté en 2024)
- Coûte 26 500 $ par an
Si l'ASO anti-ApoE montre une administration unique (la phase I utilise une injection, mais des rappels futurs pourraient être nécessaires) et un meilleur profil de sécurité, le Leqembi pourrait devenir obsolète avant d'avoir amorti ses coûts de R&D (Biogen a déjà passé une dépréciation de 6 milliards de dollars sur l'acquisition des droits du lécanémab).
Perdant n°2 : Eli Lilly avec le donanémab. Mêmes problèmes, plus une ARIA-E chez 24 %. Et le donanémab a une fenêtre de traitement limitée : il est arrêté une fois l'amyloïde éliminée, et on ne sait pas quoi faire ensuite. L'ASO anti-ApoE n'est pas « éliminer et arrêter » mais « réduire et maintenir ».
Gagnant silencieux : Alnylam avec ALN-5288 (ASO contre tau). Alnylam a lancé la phase I de son ASO intrathécal contre tau en octobre 2025. Est-ce un concurrent direct ? Non, car les cibles diffèrent : Roche frappe ApoE (en haut de la cascade), Alnylam frappe tau (plus près de la fin). Si les deux ASO fonctionnent, ils pourraient être combinés. Mais si un seul fonctionne, le marché revient au gagnant.
Ce que les médias ne disent pas
Analyse n°1. La phase I ne fournira pas de données d'efficacité sur la fonction cognitive.
Les critères principaux sont la sécurité et la tolérance. Pas d'échelles cognitives (ADAS-Cog, CDR-SB) comme critères principaux. Les patients ne seront suivis que 40 semaines. Pour Alzheimer, où le déclin cognitif se mesure en années, 40 semaines, ce n'est rien.
Ce que cela signifie : même si le RO7812653 est totalement sûr, nous ne saurons pas s'il fonctionne pour la cognition avant la phase II, qui ne commencera pas avant 2028-2029. Et les résultats complets de la phase I ne seront pas visibles avant avril 2028.
Analyse n°2. Risque de CRS et de méningite — la principale menace cachée.
Les ASO administrés par voie intrathécale comportent un risque connu : méningite aseptique et réponse pro-inflammatoire. Pour le nusinersén (Spinraza), les céphalées post-ponction lombaire surviennent dans 40 % des cas, la méningite aseptique dans 1 à 2 %. Pour le RO7812653, les mêmes risques s'appliquent, plus des risques inconnus liés à la réduction de l'ApoE dans le SNC.
L'ApoE est impliquée dans le transport des lipides et du cholestérol dans le cerveau. Une réduction complète pourrait provoquer une démyélinisation ou altérer la plasticité synaptique. Les études précliniques chez la souris n'ont montré aucun problème, mais les souris ne sont pas des humains. Si des événements neurologiques graves (convulsions, méningite aseptique, œdème cérébral) surviennent en phase I, Roche arrêtera le développement. Alors cette « nouvelle perspective » deviendra un échec de plus.
Analyse n°3. Pourquoi maintenant et pas il y a 5 ans ? Réponse : l'échec du ganténérumab et le succès de la thérapie génique.
Roche a investi une décennie dans les anticorps anti-amyloïdes. En 2009, ils ont acquis le ganténérumab auprès de MorphoSys. En 2022, il a échoué. Ils n'avaient pas de plan B. Mais en 2023-2024, deux choses se sont produites :
- Succès du Qalsody (tofersen) de Biogen/Ionis — un ASO contre SOD1 pour la SLA, approuvé par la FDA en avril 2023. Il a montré que les ASO intrathécaux peuvent être sûrs et efficaces.
- Publication de données sur les mutations protectrices avec perte de fonction d'ApoE en 2024 — des variants rares d'ApoE qui réduisent sa fonction ne provoquent pas de problèmes cognitifs mais protègent contre la MA.
Roche a regardé ces données et s'est dit : « Nous avons perdu la course aux anticorps, mais nous pouvons gagner la course aux ASO. » Et ils ont raison. Pendant qu'Eisai et Eli Lilly se partagent le marché des anticorps éliminant l'amyloïde, Roche prépare un traitement qui rend l'amyloïde sans importance.
Analyse n°4. L'administration intrathécale — un obstacle à une utilisation généralisée.
La ponction lombaire n'est pas une perfusion intraveineuse. Elle nécessite un personnel qualifié, des conditions stériles, et 10 à 20 % des patients développent des céphalées post-ponction durale. En phase I, les patients sont hospitalisés 24 heures avant l'injection et surveillés 24 heures après.
Même si l'ASO est sûr, le passer à l'échelle de milliers de patients sera difficile. Contrairement aux anticorps qui peuvent être administrés dans des centres de perfusion, les injections intrathécales nécessitent des services de neurologie spécialisés. Cela limitera l'accès et augmentera le coût.
Roche le sait. Leur pari est qu'une administration unique (ou des rappels rares) compensera l'inconvénient de la ponction lombaire. Mais c'est un pari.
Prévisions : 30 et 90 prochains jours
30 jours (juin 2026) :
- Le recrutement des premières cohortes sera terminé. D'ici juin 2026, les 10 à 15 premiers patients devraient avoir reçu la dose. La sécurité est la question principale. Si un seul cas de méningite aseptique ou de convulsion survient, l'action Roche pourrait chuter de 3 à 5 %.
- Roche publiera une mise à jour sur la phase III du trontinémab. À ne pas confondre : le trontinémab (anticorps avec navette) est un actif différent. Mais Roche l'utilise comme « preuve de concept » pour son administration dans le SNC. Si le trontinémab montre de bonnes données de sécurité en phase III (début prévu en 2026), cela renforcera la confiance dans le RO7812653.
- Ionis recevra un autre jalon de Roche (probablement 25-50 M$) pour avoir terminé le recrutement de la première cohorte. Cela se reflétera dans le rapport trimestriel d'Ionis en juillet.
90 jours (août 2026) :
- Les premières données pharmacodynamiques seront publiées — réduction de l'ApoE dans le LCR des premiers patients. Si la réduction atteint 50 % ou plus, ce sera un signal fortement positif. Si la réduction est inférieure à 30 %, la dose devra être augmentée, compromettant potentiellement la sécurité.
- Pression concurrentielle d'Alnylam. ALN-5288 (ASO contre tau) est également en phase I, et ils pourraient publier des données initiales à la conférence CTAD (Clinical Trials on Alzheimer's Disease) en octobre. Si leurs données de sécurité sont meilleures, les investisseurs pourraient se tourner d'ApoE vers tau.
- L'EMA pourrait accorder au RO7812653 le statut PRIME (médicament prioritaire). Cela accélérerait la voie réglementaire. Une décision est attendue au T3 2026. Si PRIME est accordé, cela signale que l'EMA croit au mécanisme.
Risque principal sur 12 à 18 mois : Échec du recrutement. La phase I nécessite 50 patients, mais les injections intrathécales effraient les patients et leurs familles. Si le recrutement traîne, l'achèvement de la phase I passera d'avril 2028 à 2029. Et chaque année de retard est une année pour que Leqembi et donanémab capturent le marché. Roche joue le long terme, mais la stratégie à long terme a un prix : des pertes à court terme.
Mais maintenant, en mai 2026, Roche a fait ce que personne n'attendait : ils ont abandonné le paradigme de l'amyloïde et se sont attaqués à la cause génétique profonde. C'est soit du génie, soit de la folie. Dans le domaine d'Alzheimer, la frontière entre les deux a toujours été mince.
— Editorial Team
